LÄG042 Patologi Block 4 (nr3)

För att adenom ska uppstå måste först båda kopior av APC inaktiveras antingen genom mutationer eller epigenetiska förändringar.

APC binder normalt till signalproteinet β-catenin och stimulerar dess nedbrytning.

β-catenin är en del av WNT-signalvägen som är involverad i cellproliferation.

Förlust av APC-funktion → ackumulering av β-catenin om translokeras till cell- kärnan → transkription av målgener (MYC, cyklin D1)

den ökade proliferationen gör att celler ”hoppar över” check points och således tillåts sekundära mutationer föras vidare vid celldelning

aktiverande mutationer av KRAS (signalprotein i RAS/MAPK-signalvägen) → ökad cellproliferation och hämmad apoptos.

Malign transformation involverar mutationer i SMAD2 och SMAD4 kodar för signalproteiner i TGF-β-signalvägen

TGF-β-signalering hämmar normalt cellcykeln inaktiverade mutationer i SMAD2/SMAD4 → okontrollerad celltillväxt.

Tumörsuppressorgenen TP53 är muterad 70-80% av fallen av kolorektalcancer, men är oftast intakt i adenom

kolorektalcancer TP53 TP53-mutationer sker i ett sent stadium av tumörutveckling

kolorektalcancer telomeras Uttryck av telomeras ökar då lesionerna blir mer avancerade.

Microsatellite instability pathway: mutationer i gener som kodar för proteiner/enzymer involverade i MMR (missmatch repair)

mut i gen som kodar för MMR → mikrosatelitinstabilitet och → ackumulering av mutationer i mikrosatelliter (di-, tri- eller tetra-repeats i genomet)

Generellt är dessa mutationer tysta, eftersom mikrosatelliter finns i icke-kodande delar av genomet

Dock finns det vissa mikrosatelliter som är lokaliserade kring promotor-regionen i gener som reglerar celltillväxt

mikrosateliter lokaliserade kring promotor regionen celltillväxt ex: Genen som kodar för TGF-β-receptor typ II, gen pro-apoptotiska proteinet Bax

TGF-β hämmar proliferation av epitelceller i colon leder mut i TGF-β-receptorn till okontrollerad celltillväxt

CpG island methylator phenotype pathway: vissa fall av kolorektalcancer ses mikrosatellit- instabilitet men inga mutationer i MMR-gener

CIMP (CpG island hypermethylation phenotype) innebär att promotor-regionen i många gener är hypermetylerade (inaktiv)

Gener som oftast är inaktiverad genom hyper- metylering är MLH1 och MSH2 som kodar för proteiner involverad i MMR

minskat uttryck av MLH1 → nedsatt DNA-reparation genom MMR mutationer ansamlas.

Aktiverande mutationer i onkogenen BRAF är vanliga i kolorektalcancer tumörer med CIMP

CpG methylator...väg : mikrosatellitinstabilitet BRAF-mutation och metylering av specifika gener såsom MLH1

kolorektalcancer makroskopisk : tumör prox colon ser ut som polyper tumör distala colon ringformiga lesioner, båda typer växer in i tarmvägg palperbar

kolorektalcancer mikroskopisk: tumör cylindriska epitelceller varierande diff grad, → invasion i stroma desmoplastisk respons

kolorektcancer Tumörer cylindriska epitelceller likt dysplastiska epitel i adenom pleomorfism, hyperkromasi, stora cellkärnor, pseudostratifiering av epitelet

kolorektalcancer mikroskop Invasion i stroma → desmoplastisk respons (bildning av fibrös vävnad kring tumören)

Tumörer i högercolon (colon ascendens) ger ofta anemi och därmed trötthet

Ju närmare anus tumören sitter, desto mer blir avföringsrubbning som förstoppning och diarré tydliga symptom.

kolorektalcancer följande symptom anemi, blod slem i avföring, buksmärta, ospec symptom

kolorektalcancer behandling kirurgi, cytostatika, riktad behandling(EGFR hämmare)

Riktad behandling → EGFR-hämmare (Cetuximab, Panitumumab) blockerar receptorn för EGF

EGFR-hämmare endast effektiv om tumören uppvisar amplifiering av KRAS-genen eller BRAF-genen

Tumörer i pancreas kan delas in i 2 typer: i exokrina pancreas (95%), i endokrina pancreas (5%)

Tumörer i exokrina pancreas (95%). I denna grupp dominerar adenocarcinom (utgår från körtelepitel)

pancreascancer riskfaktor hög fettkonsumtion och högt intag av rött kött ger ökad risk, kronisk pankreatit

vanligaste pre- cancerösa lesionen till pancreascancer är PanIN (pancreatic intraepithelial neoplasias)

PanIN uppstår i körtelepitelet i små körtelgångar i exokrina pancreas Epitelceller här uppvisar förkortning av telomerer och ofta KRAS-mutationer

PanIN (pancreatic intraepithelial neoplasias) lesioner kan utvecklas från låggradig till höggradig dysplasi och sedan till adenocarcinom

4 gener påverkas oftast av somatiska mutationer i pancreascancer KRAS, p16-gen(CDKN2A), SMAD4, TP53

KRAS. Aktiverande punktmutationer av onkogenen KRAS (hör till RAS-familjen) 90% av fallen pancreascancer, mut inneboende GTPase-aktivitetet konstit. aktiv

GTPase-aktiviteten i KRAS är konstitutivt aktivt → ingen inaktivering av RAS → kontinuerligt proliferativt tillstånd

Tumörsuppressorgenen SMAD4 är inaktiverad i 55% av fallen pancreas Genen kodar för ett signalprotein i TGF-β-signalvägen.

TGF-β-signalering hämmar normalt cellcykeln inaktiverade mutationer i SMAD4 → okontrollerad celltillväxt

pancreascancer uppstår 60% caput, 15% corpus och 5% i cauda, resterande 20% hela organet diffust

pancreascancer makroskopiskt: tumörer är hårda, gråvita, invasivt kraftig värdreaktion framkallad tät fibros, obstruktion av distal duct. choledoch.

Obstruktion av distala ductus choledochus (common bile duct) är oftast ett resultat av tumörer i pancreashuvudet. 50% åtföljs av dilatation i gallträdet ikterus

pancreascancer mikrosopi: konstiga körtelstrukturer med mucin-prod funkt. infiltrativt tillväxtmönster, frekventa mitoser, tät fibros, perineural invasion

Vanligtvis sprider sig adenocarcinom i pancreas först till närliggande lymfnoder och senare till levern, bukhålan, colon, lungorna eller benen.

Vanligast symptom/tecken på pancreascance smärta(pga perineural invasion), ikterus, malnutrition, viktminskning, ascites

Tumörer i pancreashuvudet kan behandlas med Whipple-resektion Tumören i pancreas tas bort, men även gallblåsan och en del av duodenum.

Whipple-resektion, Delen av pancreas som finns kvar kopplas till duodenum medan ventrikeln kopplas till en mer distal del av duodenum.

pancreascancer Ingen målstyrd behandling som tillägg till cytostatika rekommenderas i nuläget.

Maligna tumörer som uppträder i levern kan vara primära, sekundära

Primära tumörer → utgår från celler i levern

Sekundära → utgår från metastaserande tumörceller från en annan primärtumör. Är betydligt vanligare jämfört med primära tumörer (lever)

flesta primära lever- tumörer utgår från hepatocyter kallas hepatocellulärt carcinom (HCC)

Primära levercancrar kan även uppstå från cholangiocyter och kallas då cholangiocarcinom

Hepatocellulärt carcinom är betydligt vanligare än cholangiocarcinom

Primär levercancer utgörs till 90% av hepatocellulärt carcinom (HCC) Kroniska leversjukdomar är den viktigaste orsaken till HCC

De viktigaste underliggande faktorerna i utveckling av HCC är: virala infektioner, toxiska skador, nedärvda tillstånd, metabolt syndrom

HCC driver mutationer: Gain of function-mutationer i genen för β-catenin (40%) Loss of function-mutationer i TP53 ses i 60% av fallen

Virala infektioner → infektioner med HBV/HCV ökar risken för hepatocellulärt carcinom

HBV/HCV orsakar 80% av fallen av HCC Hepatit B och C kan resultera i kronisk hepatit. Kronisk inflammation

Kronisk inflammation → konstant vävnadsförstörelse och reparation HCC uppstår vanligen efter levercirrhos.

Dessutom inducerar HBV och HCV många genetiska och epigenetiska förändringar i hepatocyter → ökad celltillväxt

oxiska skador → orsakas av högt intag av alkohol eller aflatoxin Aflatoxin är ett mykotoxin, oxiskt för levern och ger ökad risk för HCC

HCC uppstår ofta från precancerösa lesioner: leveradenom, höggradig dyysplastiska noduli

Leveradenom (benign tumör som utgörs av hepatocyter) ger ökad risk HCC Många leveradenom har visat sig bära mutationer i β-catenin-genen

Höggradiga dysplastiska noduli (levercirrhos) Kroniska leversjukdomar är associerade med dysplasi.

Dysplasi kan hittas i alla stadier av kronisk leversjukdom före eller efter utveckling av levercirrhos.

Vid levercirrhos ses regenerativa noduli i parenkymet som består av regerande hepatocyter och omges av fibrösa band

Om dysplasi kan ses i hepatocyter kallas dessa noduli istället för dysplastiska noduli, förstadie till cancer

Dysplastiska noduli kan ofta ses vid levercirros

Låggradiga dysplastiska noduli indikerar förekomst av dessa en ökad risk för HCC.

Höggradiga dysplastiska noduli är förmodligen den viktigaste pre- cancerösa lesionen för HCC i vital hepatit och alkoholorsakad leversjukdom

kronisk hepatit-> levercirros med regenerativa noduli -> låggradig dysplastiska noduli -> höggradiga dysplastiska noduli -> hepatocellulärt carcinom

Makroskopiskt kan HCC vara... Unifokal, Multifokal (utspridda noduli av varierande srlk), Diffust infiltrativ cancer

Ibland uppstår HCC inom dysplastiska noduli och växer så småningom över dessa precursorlesioner.

Vaskulär invasion är den troligaste vägen för extrahepatisk metastasering invaderar långa, massor av tumören v. portae (→ portahypertension)

Dysplastiska noduli (dysplasi i hepatocyter): Ökad celltäthet, Small-cell change → hepatocyter mindre cellstorl, nukleär pleomorfism, hyperkromaä

Dysplastiska noduli (dysplasi i hepatocyter) Portafält kan ses inom noduli

Hepatocellulärt carcinom: varierande diff Väldiff. HCC cell som normala hepatocyter fast växer i tjocka trabekler

huvudsakliga typerna av njurcancer Renalcellscarcinom (RCC), Övergångsepitelcancer (TCC), Wilms tumör

Renalcellscarcinom (RCC) : utgår vanligtvis från tubulära epitelceller i njurens proximala tubuli. Utgör 80-85% av fallen

Övergångsepitelcancer (TCC) utgår från övergångsepitelet i njurbäckenet

Wilms tumör = består av en blandning av celler som alla deriverats från mesodermet. Drabbar i princip endast barn

Renalcellscarcinom (RCC) från njurens tubulära epitel och finns i cortex 2-3% av alla cancrar hos vuxna i världen, fler män än kvinnor

RCC riskfaktorer rökning, obesitas, hypertoni, långvarig dialys, genetiska faktorer

Renalcellscarcinom klassificeras baserat på morfologi och växtmönster klarcellig, papillär, kromofob njurcancer

Papillom = liten benign epitelial tumör som växer på vilken yta som helst består av utväxer av fibrovaskulärt stroma som är täckta av tumörceller

papillom Utgår från tubulära epitelceller i njurbarken många papillom inte genomgår malign transformation

Onkocytom = bening tumör som utgår från interkalerade celler i njurens samlingsrör. Onkocytom utgör totalt ca 10% av alla tumörer i njuren

onkocytom Liknar kromofob njurcancer eftersom att de utgår från samma celler Karakteriseras av stora, eosinofila celler som har en liten, rund cellkärna

Onkocytom brukar tas bort kirurgiskt för att utesluta malignitet

Klarcellig njurcancer (CCRCC): vanligaste och mest maligna formen av njurcancer.. mer klar elr granulerad cytoplasma

CCRCC kan orsakas av nedärvda eller sporadiska mutationer i specifika gener.

von Hippel-Lindaus sjukdom (VHL sjukdom) ovanlig genetisk sjukdom som nedärvs i ett autosomalt dominant mönster

VHL sjk Orsakas av nedärvd mutation i VHL-genen. cystor och benigna tumörer med potential för efterföljande malign transformation

VHL-sjukdom medför alltså en ökad risk för främst hemangioblastom i nervsystemet och ögonbotten.

VHL = tumörsuppressorgen lokaliserad på den korta armen av kromosom 3 Kodar för proteinet pVHL involverat i reglering av transkriptionsfaktorn HIF-1⍺

pVHL är ett E3-ligas som överför ubiquitin till HIF-1⍺ så att proteinet kan kännes igen av proteasomen

Normoxi: pVHL binder in till HIF → degradering av HIF-1⍺, transkrib i celler kontinuerligt, men vid normal mängd O2 binder pVHL in till HIF-1⍺

Hypoxi: pVHL blockeras & HIF-1⍺ stabiliseras transkription av målgener som hjälper cellen att överleva vid begränsad mängd O2:

målgener som hjälper cellen att överleva vid begränsad mängd O2: VEGF, GLUT-1, PDGF, EPO

VHL sjukdom nedärver en mutation i den ena kopian av VHL-genen förlorar den andra kopian genom somatisk mutation

VHL är även involverad i majoriteten av sporadiska CCRCC förlust av ett segment på kromosom 3 där VHL-genen sporadisk njurcancer.

Inaktivering av båda VHL-alleler är alltså en gemensam underliggande mekanism i både familjära och sporadiska fall av klarcellig njurcancer.

förlust av pVHL → HIF-1⍺ är konstant stabilt, vilket ger en kontinuerlig transkription av VEGF, GLUT-1, PDGF, EPO

klarcellig njurcancer (CCRCC) makroskopiskt sfärisk tumör, gul/orange, Vaskulariserad, invasion av njure&v.cava ibland

klarcellig njurcancer (CCRCC) mikroskop: klar/tom cytoplasma då intracellulära lipider löses ut vid preparation - Små och runda cellkärnor

Papillär njurcancer (pRCC) : papillär tillväxtsätt både familjära och sporadiska former av papillär njurcancer.

pRCC är dock inte associerade med avvikelser i kromosom 3 ist aktiverande mutation av proto-onkogenen MET på kromosom 7q

MET-genen kodar för en receptor tyrosinkinas vars ligand är HGF (hepatocyte growth factor).

Aktiverande mutationer i MET resulterar i en konstitutiv tyrosinkinas-aktivitet i tubulära epitelceller, cellproliferation och överlevnad

Aktiverande MET-mutationer ses i ca 13% av fallen av sporadisk pRCC

Papillär njurcancer (pRCC) makroskopisk: multifokal bilat tumörer i cortex gul/röd, större tumör cystisk degeneration, fibros, blödning, nekros

Papillär njurcancer (pRCC) mikroskopisk: papillärt tillväxtsätt

Typ 1 pRCC → papiller består av ett enda cellager av tumörceller knapp cytoplasma och runda hyperkromatiska cellkärnor. skumceller i papill

Typ 2 pRCC → papiller består av pseudostratifierat epitel: tumörceller har riklig eosinofil (rosafärgad) cytoplasma samt atypiska cellkärnor

Papillärt växtsätt → likt ett träd växtmönster med fibrovaskulär kärna och ett proliferativt epitel

Kromofob njurcancer (chRCC) utgår från interkalerade celler i njurens kortikala samlingsrör. tumörceller färgas mörkare jmfr med CCRCC

kännetecken för kromofob njurcancer är att tumörceller uppvisar förlust av flera kromosomer (Y, 1, 2, 6, 10 m.m.) → tumörceller är hypodiploida

hypodiploida tumörceller chRCC: den kritiska genetiska förändring som resulterar i malign transformation inte fastställts

I allmänhet har kromofob njurcancer god diagnos.

Kromofob njurcancer (chRCC) makroskopisk välavgränsad tumör beige/ljusbrun 5-8 cm diameter

Kromofob njurcancer (chRCC) mikroskopisk : Tumörer 3 celltyper som växer i en solid struktur, typ 1, 2, 3 celler

chRCC Typ 1-celler → små celler med granulär eosinofil cytoplasma

chRCC Typ 2-celler perinukleär uppklarning, blek men ej klar cytoplasma

chRCC Typ 3-celler stora, polygonala celler med riklig cytoplasma

Njurcancer kan graderas enligt Fuhrmans klassificeringssytem baserat på cellkärnornas utseende i mikroskop

Fuhrman-gradering är framför allt användbar för klarcellig njurcancer.

Stadieindelning av njurcancer är den viktigaste faktorn för att förutspå prognos Stadieindelning kan baseras på TNM-systemet

Stadieindelning, TNM-systemet: Tumörstadium (T), Lymfkörtelstatus (N), Metastasering (M)

Tumörstadium (T): patologiskt tumörstadium klassificeras efter histopatologisk bedömning av tumörutbredning

Lymfkörtelstatus (N) bestäms genom histopatologisk undersökning av operativt avlägsnade lymfnoder nära tumören

Metastasering (M) värderas i första hand med radiologiska undersökningar också med kliniska fynd och fynd vid histopatologisk undersökning

Stadie 1 → tumören < 7 cm och helt begränsad till njuren

Stadie 2 → tumören > 7 cm men fortfarande helt begränsad till njuren

Stadie 3 → tumören sträcker sig utanför organet. Närliggande lymfnoder fettvävnaden runt njuren och/eller närliggande stora vener kan vara involverade

Stadie 4 → cancern invaderar andra organ. Lymfnoder långt från tumören, lungan, ben och/eller hjärnan kan vara involverade

När njurtumörer metastaserar sprids cancerceller oftast till lymfnoder, lungor, lever, binjurar, hjärnan eller ben.

När njurtumörer invaderar njurvenen och så småningom vena cava inferior ökar risken för spridning dramatiskt.

njurtumör metastaser till lungan vanligast, eftersom lungorna är den första kapillärbädden som tumörceller kommer i kontakt med

njurcancer vanligaste symptom Hematuri (> 50% av fallen), Flanksmärta, Palpabel tumör (30-40% av fallen)

behandl. njurcancer: nefrektomi, partiell nefrektomi, checkpoint inhibitorer tyrosinkinashämmare(TKI, block R för PDGF och VEGF), m-TOR hämmare

Checkpoint-inhibitorer (typ av immunterapi) interagerar med CTLA-4, PD-L1 PD-1 och hjälper på så sätt cytotoxiska T-celler att döda tumörceller

Urinvägarna delas in i 2 delar: Övre urinvägar → utgörs av njurar + uretärer Nedre urinvägar → utgörs av urinblåsa + urethra

heterocyclisk (ex heme): compound whose molecule contains a ring of atoms of at least two elements

resektion Borttagande eller avlägsnande

Total resektion betyder att hela tumören har opererats bort.

hemokromatos: naturliga reglering av järnupptag ej funk För mycket järn tas upp i tunntarmen inlagras vävnader&organ.

myometrium the smooth muscle tissue of the uterus.

The canals of Hering, or intrahepatic bile ductules are part of the outflow system of exocrine bile product from the liver.

catalase neutralization through decomposition of hydrogen peroxide

Njurkapsel fibröst lager som omger njuren

Njurhilus = hilum renalis vertikal depression i njurens mediala yta där njurartär, njurven, uretär, lymfkärl& nerver löper in/ut från njurvävnade

Njurbark cortex

Njurmärg (medulla) = finns innerst består av flera separata delar s.k. renal pyramids

Sinus renalis = hålighet i njuren som uppfylls av calyx minor&major, njurbäcken

Calyx minor = små hålrum som omger apex på en renal pyramid → tar emot urin från medulla renalis

Calyces majores motsvarar de mest proximala delarna av det som slutligen bildar uretären

Calyx major = lite större hålrum/trattar som bildas där flera calyces minores konvergerar

Njurbäcken = pelvis renalis, tratt-formad dilaterad del av uretären som bildas där 2-3 calyces majores konvergerar.

njurbäcken Utgör den superiora änden på uretären

Från vardera njure sträcker sig en uretär (ureter) ned till urinblåsan Uretärerna är långa muskelrör kontin. med pelvis renalis superiort.

Histologiskt består uretärerna av mucosa(mot lumen), muscularis, adventitia

Mucosa = består av urotel mot lumen och underliggande (urinv) lamina propria som utgörs av lucker bindväv, blodkärl och lymfkärl

Muscularis = muskellager, består av ett inre lager med (urinv) longit. arrade muskelc. & yttre lager med cirkulärt arrde muskelc.

Den nedre 1/3 av uretären har ett tredje muskellager

Adventitia = utgörs av fibrös bindväv, fett, (ureter) blodkärl, lymfkärl och nerver

Urinblåsan är ett ihåligt organ som bekläds av glatt muskulatur kallas m. detrusor, vars funkt är att pressa urin in i urethra.

Muskelväggens insida är kraftigt veckad. Urinblåsan tar emot urin från varje njure och tömmer sig i urethra.

Trigonum är en triangulär region i den inre muskelväggen mellan mynningen för respektive ureter och öppningen för urethra

Öppningen för urethra omges av m. sphincter urethrae internus som är kontinuerlig med m. detrusor.

Histologiskt består urinblåsans vägg av samma lager som urethra mucosa, muscularis, adventitia

Mucosa med urotel + lamina propria mot lumen (urinblåsa)

Muscularis finns under mucosan, består av (urinblåsa) 3 muskellager likt i nedre 1/3 av uretären

Den övre delen av urethra (urinröret) bekläds av urotel Urotelet övergår till ett flerskiktat skivepitel, oförhornat sen förh.

övre del av urethra Det förhornade flerskiktade skivepitelet är kontinuerligt med huden.

Epitelet i urinvägarna är likt det i magtarmkanalen kontinuerligt I urinvägarna kallas epitelet som finns mot lumen för urotel.

Urotelet börjar i calyx minor och sträcker sig hela vägen till urethra är en typ av övergångsepitel (transitional epithelium)

Övergångsepitel består av flera lager celler (7-8 lager i urinblåsan) med olika form och storlek som alla har kontakt med BM

Paraplyceller stora celler med stora, runda cellkärnor som (urotel) finns ytterst &ligger som ett paraply över underliggande celler.

Till skillnad från epitelet i de flesta organ kan övergångsepitel tänjas och dras ut (urinblåsa)

Maligniteter i nedre urinvägar är ungefär dubbelt så vanligt som primär njurcancer.

Över 90% av fallen av urinblåsecancer utgår från urotelet och kallas då urotelial cancer/neoplasi (transitional cell carcinoma)

Urotelial cancer kan även uppstå från urotelet i njurbäckenet och i urinledarna men detta är relativt ovanligt

Andra typer av urinblåsecancer är skivepitelcancer och adenocarcinom.

Urinblåsecancer är den vanligaste cancerformen i urinvägarna

urinblåsecancer drabbar ungefär 2 800 personer per år i Sverige

urinblåsecancer 3-4 ggr vanligare hos män än hos kvinnor

Mortalitet är kopplad till tumörens stadie och grad

Drygt varannan tumör växer enbart i urinvägsslemhinnan men 20% är allvarligare och växer in i urinblåsans muskulatur (m. detrusor)

Globalt är urotelial cancer den sjunde vanligaste cancerformen

riskfaktorer urinblåsecancer rökn, alanin, kronisk inflam, cancerbehandl tidigare, infekt, västl livs

Infektion → infektion med Schistosoma haematobium (flercellig parasit) ökad risk för urinblåsecancer, speciellt skivepitelcancer i urinblåsan.

Hematuri → synligt blod i urinen (makrohematuri) viktigaste symptomet vid urinblåsecancer

urinblåsecancer. Mikrohematuri förekommer också upptäckas med u-sticka

urinblåsecancer Smärta/irritation vid vattenkastning • Upprepade urinvägsinfektioner (cystit)

urinblåsecancer tenderar att sprida sig till lymfnoder, ben, lever och lungor

urinblåsecancer viktnedgång, trötthet, nedsatt njurfunktion och/eller specifika symptom från metastaser, exempelvis bensmärta.

modell för carcinogenesen. 1) mut på krom 9p&9q (tumörsup) → ytliga papillära tumörer bildas.

Förvärvade mut i tumörsup TP53 i tumörceller gör att papillära tumörer utvecklas till invasiv sjukdom

alt: mut i urinblåsecancerutveckling initieras av loss of function-mutation i TP53 → carcinom in situ.

(urinblåsecancer) Förlust av gener på kromosom 9 gör sedan att lesionen utvecklas till en invasiv tumör

genetiska förändringar i ytliga tumörer inkluderar mutationer i telomeras, FGFR3 komponenter i RAS- och PI3K/AKT-signalvägen

Uroteliala tumörer som växer in i urinblåsans muskellager har ofta mutationer i både TP53 och RB.

2 distinkta precursorlesioner till urotelial cancer papillom, carcinom in situ (CIS)

Papillom = benign, icke-invasiv tumör som utgår från urotelet utväxer av fibrovaskulärt stroma täckta av tumörceller.

urinblåsecancer papillom Är den vanligaste precursorlesionen

Carcinom in situ (CIS) = förekomst av maligna celler i ett platt urotel Tumörc. i lesionen saknar cell-cell- kontakter hamna i urin (cytologi)

CIS är vanligtvis multifokal och involverar ibland större delar av urinblåsans yta eller sträcker sig in i en urinledare/urinröret

urinblåsecancer CIS Utan behandling utvecklas 50-75% av fallen till invasiv cancer

urinblåsecancer Inga precursorlesioner hittas i 50% av fallen Man antar då att cancern växt över precursorlesionen.

urinblåsecancer Histologiskt delas uroteliala tumörer i: G1, G2, G3

G1 → väldifferentierad tumör låggradig cancer

G2 → måttligt differentierad tumör, mer benägna invadera muscularis och komma tillbaka

G3 → lågt differentierad tumör = höggradig cancer, växer snabbt mer benägna att invadera muscularis & komma tillbaka efter behand

Den viktigaste prognostiska faktorn av icke-invasiva papillom är dess grad: urotelialt papillom, PUNLMP, LGUC, HGUC

Papillär urotelial neoplasi av låg malign potential (PUNLMP)

Låggradig papillär urotelial cancer (LGUC)

Höggradig papillär urotelial cancer (HGUC)

Invasiv urotelial cancer associerad med papillär urotelial cancer elr CIS kan vara, Ytlig” → invaderar endast lamina propria, djup muscula.

Omfattning av invasion och spridning vid diagnos är den viktigaste prognostiska faktorn

Stadieindelning av tumörer i urinblåsan baseras på TNM-systemet: TX, T0, Tis, Ta, T1, T2, T3, T4 (urinblåsecancer)

TX = tillräcklig information för stadieindelning föreligger ej

T0 = inget bevis på primärtumör

Tis = ytlig, icke-invasiv urotelial cancer (carcinom in situ)

Ta = papillär icke-invasiv urotelial cancer

T1 = tumören invaderar underliggande lamina propria

T2 = tumören invaderar muscularis (m. detrusor)

T3 = tumörer invaderar perivesikal vävnad

T4 = tumören invaderar intilliggande organ exempelvis prostata, uterus eller bukväggen

Lymfkörtelstatus (N) och fjärrmetastaser (M) påvisas radiologiskt Nx, N0, N+, MX, M0, M+

NX = regionala lymfnoder kan ej undersökas

N0 = ingen påvisad metastastering till lymfnoder

N+ = metastas till lymfnod påvisad

MX = fjärrmetastaser kan ej undersökas

M0 = inga påvisade fjärrmetastaser

M+ = fjärrmetastas påvisad

klar bild av tumören dvs, lokala växtsätt i urinblåsan, histologi malignitetsgrad samt eventuell spridning till andra organ-> behanl

urinblåsecancer Icke-invasiva tumörer behandlas med transuretral resektion av blåstumören (TURB)

Icke-invasiva tumörer urinblåsecancer transuretral resektion av blåstumören (TURB

Invasiva tumörer som invaderar lamina propria behandlas med primär TURB som kompletteras med re-resektion inom 2-6 v.

Invasiva tumörer urinblåsecancer Därefter görs lokalbehandling med BCG-sköljning

BCG är ett immunstimulerande, levande tuberkulosvaccin tvinns från Mycobacterium bovis och minska risken för återfall

Invasiva tumörer som invaderar muscularis preoperativ cytostatika och kirurgisk borttagning av urinblåsan (cystektomi)

Metastaserad sjukdom behandlas med cytostatika rämst platinumföreningar som cisplatin (urinblåsecancer

Prostata = oparad accessorisk körtel som omger urethra i bäckenhålan hos män

prostata Ligger direkt inferiort om urinblåsan, posteriort om symfysen och anteriort om rectum.

prostata Bestå av många förgrenade exokrina körtlar vars utförsgångar finns i urethras bakvägg

Producerar ett milt basiskt sekret med ett mjölk-liknande utseen utgör ca 20-30% av sädesvätskans (spermans) totala sekret.

Prostatan delas in i: perifer-, central-, transitions-, anterior- zon

Perifer zon = lateral & dorsal del av prostatan där ca 70% av prostatas körtelvävnad finns. mot den distala delen av urethra

Central zon = central del av prostatan omger ductus ejaculatorii Här finns normalt ca 25% av prostatans körtelvävnad

Transitionszon = del av prostatan som omger urethra Här finns ca 5% av körtelvävnaden

Anterior zon = består av muskler och fibrös vävnad Finns oftast inga körtlar här

Det är alltså endast perifera zonen, centrala zonen och transitionszonen som utgörs av körtelvävnad

Olika lesioner tenderar att drabba olika zoner i prostata Benign prostatahyperplasi, Prostatacancer (adenocarcinom)

Benign prostatahyperplasi drabbar främst körtlar i den inre transitionszonen

benign prostatahyperplasi, Hyperplasi av transitionszonen → komprimering av urethra → svårigheter att tömma blåsan

Prostatacancer (adenocarcinom) uppstår främst i den perifera zonen (70-80% av fallen).

perifera zonen Denna del av prostata kan palperas via rektum

Normalt ska prostatan känns mjuk och eftergivlig, men om prostatacancer föreligger känns prostatan hård och knölig

Att cancern sätter sig i perifera zonen gör att det tar lång tid innan man får symptom cancern metas vid diagnos

Inom varje anatomisk zon (förutom anteriora zonen) finns ett körtelepitel utgörs av 2 lager celler: sekretoriska-, basala- celler

Sekretoriska celler = cylindriska epitelceller, finns mot lumen

Basala celler = platta celler som fungerar som stamceller

Ett fåtal neuroendokrina celler finns även i anatomisk zon prostata Omkring körtlarna stroma = fibrös vävnad och glatt muskulatur.

Körtelepitelet påverkas av könshormoner, främst testosteron Inuti sekretoriska celler omvandlas testosteron till DHT

testosteron till DHT (dihydrotestosteron) av enzymet 5⍺-reduktas. DHT är ca 30 ggr mer potent än testosteron

Inbindning av DHT till androgenreceptorn (AR) inducerar en konformationsförändring-> receptorn translokeras till cellkärnan.

AR-dimerer binder till en specifik DNA-sekvens (hormone-response element) aktiverar transkr av målgener → tillväxt & proliferation.

Bening prostatahyperplasi (BPH) = förstoring av prostata som följd av proliferation av stromaceller och körtelepitelet.

BPH involverar transitionszonen eller centrala zonen. Är en väldigt vanlig orsak till förstoring av prostata (benign prost.hyp)

80-årsåldern har ca 80% av alla män makroskopisk prostatahyperplasi

Testosteron omvandlas till DHT i körtelepitelet, tillväxt och cellproliferation. Höga nivåer testosteron under lång tid ->BPH.

Makroskopisk bild förstorad prostata: välavgränsade noduli Kompression av urethra är vanligt

Mikroskopisk bild BPH: hyperplastiska noduli= prolifererande körtelelement & fibromuskulärt stroma

BPH Hyperplastiska körtlar karakteriseras av höga cylindriska epitelceller (sekretoriska celler)& perifert lager av platta basalceller

BPH Körtellumen innehåller ofta proteinhaltigt sekretoriskt material s.k. corpora amylacea

Benign prostatahyperplasi kan ge följande symptom: svårt kissa svag stråle, efterdropp, nokturi, dysuri(smärta/obehag vid urinering)

Komplikationer av BPH: njursvikt, urinretention, hematuri Återkommande urinvägsinfektioner (beror på urinretention), blådivert

Blåsdivertiklar utbuktande divertiklar i urinblåsans vägg som följd av urinretention

divertikel innebär en fickbildning i tarmen

divertikulos innebär förekomst av divertiklar i kolon, oftast i sigmoideum

BPH Blåssvaghet urinblåsans motorik störs av dess kontinuerlig fyllnad

Observera att benign prostatahyperplasi inte medför någon ökad risk för prostatacancer.

BPH Farmakologisk behandling 5⍺-reduktashämmare, ⍺-receptorblockerare

5⍺-reduktashämmare = lkm blockerar enzymet 5⍺-reduktas testosteron kan inte omvandlas till DHT körtelvävnaden krymp 30%

örtelvävnaden i prostata krymper med ca 30% och därmed ökar urinflödet, vilket gör att symptom minskar

5⍺-reduktashämmare finasterid

⍺-receptorblockerare = läkemedel som blockerar postsynaptiska adrenerga ⍺1-receptorer i prostatas glatta muskulatur

⍺-receptorblockerare relaxering, vilket ökar urinflödet och minskar symptomen

Kirurgi → den vanligaste typen är transuretral resektion av prostata (TURP), man går in i urethra och hyvlar bort prostata. prostatachips.

Prostatachipsen används för att utesluta att malignitet föreligger

Prostatacancer är den vanligaste cancerformen i Sverige utgör 1/3 av alla cancerfall hos män.

Prostatacancer är den vanligaste orsaken till cancerrelaterade dödsfall, varje år dör ca 2 400 män

prostatacancer Incidens ökar markant med stigande ålder.

Sjukdomen diagnostiseras sällan före 40 års ålder och manifesterar sig kliniskt oftast i 70-årsåldern (prostatacancer)

Adenocarcinom i prostata utgör ca 95% av maligna prostatatumörer.

riskfaktorer prostatacancer hög ålder, genetisk faktor, övervikt, animaliskt fett, mejeriprod

skyddande faktorer prostatacancer fysisk aktivitet, kost lykopener(tomat) sojaprod, vit D

observationer: androgener, ärftlighet, miljöfaktorer förvärv somatiska mutationer spelar roll för utveckling av prostatacancer:

Prostatacancer utvecklas inte hos män som kastrerats före puberteten

etablerade prostatacancrar, ofta går tillbaka under en period som svar på kirurgisk eller kemisk kastrering

Tumörer som är resistenta mot antiandrogener förvärvar ofta genetiska förändringar som ger amplifiering elr gain mut i AR

mut i AR (androgenreceptorn) AR kan aktivera transkription av målgener trots antiandrogen terapi

tumörer som återkommer trots antiandrogen terapi fortf är beroen av genprod. som regleras av AR för celltillväxt och överlevnad.

Även om prostatacancer beroende av androgener för överlev inga bevis på att androgener initierar tumörutveckling

Androgennivåer är inte relaterade till ökad risk för prostatacancer

prostatacancer 10% av fallen beräknas bero på genetiska faktorer. Ingen ensam gen är ansvarig för prostatacancer.

Förvärvade genetiska avvikelser driver malign transformation i epitelceller i prostata: TMPRSS2-ERG, PTEN

TMPRSS2 kodar för ett serinproteas vars funktion är okänd ERG är en proto-onkogen som kodar för en TF regl.. cellprolif.& diff.

Fusionsgenen TMPRSS2-ERG hittas i ca 40-60% av alla prostatatumörer

mut i proteiner som leder till aktivering av PI3K/AKT-signalvägen vanliga vid prostatacancer

vanligaste mutationen som leder till aktivering av PI3K/AKT-sign.väg är loss mut tumörsupp PTEN: normalt broms på PI3K-aktivitet

De flesta maligna prostatatumörer uppstår i den perifera zonen lokaliserad prostatacancer inga symptom.

Lokalt avancerad cancer och metastaserad cancer är oftast symptom- givande

Lokalt avancerad cancer och metastaserad cancer (prostata) sypt från nedre& övre urinväg + övriga organ

prostatacancer Symptom från nedre urinvägar → ökad urineringsfrekvens, urinretention, hematuri

prostatacancer Symptom från övre urinvägar → hydronefros (dilatation av njurbäckenet), uremi

prostatacancer Symptom från övriga organ → smärta i bäckenbotten, rektala symptom, blödning i sädesvätskan

avancerad prostatacancer trötthet, aptitlöshet, viktnedgång, feber, ödem och njursvikt

Vid klinisk misstanke om prostatacancer görs följande rektalpalpation, PSA, transrektal ultraljud, CT/MR, prostatabiopsi

Rektalpalpation → knölighet, assymmetri, generellt konsistensökning och svåravgränsad prostatakontur ger misstanke om cancer

blodprov tas för att mäta nivåer av PSA (prostate-specific antigen) Minst 2 värden bör tas före prostatabiopsi.

PSA är ett enzym som produceras av sekretoriska celler i prostata är en del av sädesvätskan. funk: omvandl ejakulat gelform till vätska

PSA omvandla ejakulatets gelform till vätska för att spermierna lättare ska kunna ta sig fram.

Normalt läcker endast små mängder PSA ut i blodet, men vid prostata-cancer produceras PSA av tumörceller läcker ut i blodet

PSA-testet flera brister: ex förhöjda PSA-nivåer kan exempelvis indikera benign prostatahyperplasi

prostatacancer makro:, ej nödv förstorad gulfärgade nodulii post. zon

Adenocarcinom i prostata som upptäcks kliniskt är oftast inte synliga makroskopiskt

I vissa fall ses en eller flera gulfärgade noduli i prostatas posteriora zon

I vissa fall ses lite större noduli som kan kännas vid rektalpalpation eller upptäckas med ultraljud (prostatacancer)

prostatacancer mikroskop: måttlig diff körtlar & bekläds av enskiktat epitel → basala celler saknas, invasiv växt

prostatacancer Körtlar bekläds av enskiktat epitel → basala celler saknas. stor cellk, hyperkromasi& framtr nukleoler

prostatacancer Invasiv växt (perineural/intravaskulär)

Prostatacancer graderas enligt Gleasonsystemet. mikroskopisk arkitektur. Gleasonsumma högre mer aggressiv

Baserat på morfologin väljer patologen en siffra mellan 1-5. gleason, 1 väldiff adenocarc, 5 lågdiff/anaplastisk adenocarc

Gleasonsumma=summan av det mest förekommande mönstret och det näst mest förekommande mönstret (t.ex. 3+3=6)

alt system mest förekommande mönstret med mest malign mönst ex Gleasonsumman 3+4=7

Per definition kan alltså Gleasonsumman endast vara mellan 2-10

prostatacancer Tumörutbredning kategoriseras enligt TNM: T1, T2, T3, T4

T1 = tumör som inte är palpabel eller påvisbar med ultraljud eller annan radiologisk metodik

T2 = palpabel eller synlig tumör begränsad inom prostatakörteln

T3 = tumör som når utanför prostatakapseln

T4 = tumör fixerad till eller invaderande närliggande strukturer sädesblås: blåshals, exter sfinktr, rektum, levatorm, bäckenvägg

prostatacancer behandling: Kurativ syftande behandling Hormonell, fjärrmetastaserad cancer, Kastrationsresistent

Kurativ syftande behandl icke-metastas prostatacancer >10-15 års förväntad kvarvarande livstid, radikal prostektomi, stråln

Hormonell behandling hög åldr/samsjuklighet med lokalt avancerad prostatacancer (T3-T4): antiandrogener

Antiandrogener ges med syfte att inducera tillbakabildning av tumören

Behandling vid fjärrmetastaserad cancer kastrationsbehandling (kastrering) + cytostatika

Behandling vid fjärrmetastaserad cancer: GnRH-analoger GnRH-antagonister, Antiandrogener, Östrogen, Cytostatika, kirurg

Kastrationsresistent prostatacance cancern resistent mot hormonell behandl. cytostatika, strålbehandling

I pungen finns testiklar och bitestiklar Själva pungen består av hud, bindväv och muskler

pung hud, bindväv och muskler funkt skydda pungens innehåll reglera värmen beroende på temperaturen runtomkring.

Testis = testikel, parigt organ som utvecklas högt upp ant om bukhin sedan vandrar ned i scrotum genom canalis inguinalis

testis producera spermier. Består av ca 250 lober som separeras av bindvävssepta

Varje lob består av 1-3 st tubuli seminiferi som alla går samman i rete testis

Tunica vaginalis = struktur som omger laterala & anteriora testis. rest från processus vaginalis (del av peritoneum)

tunica vaginalis Består likt bukhinnan av ett parietalt lager och ett visceralt lager med ett hålrum emellan

Epididymis = bitestikeln, ca 6 cm kraftigt veckat rör post om vardera testikel Tar emot spermier från rete testis, spermier mognar

Epididymis = bitestikeln Övergår distalt i ductus deferens

Varje lob i testis består av 1-3 st tubuli seminiferi och ett bindvävsstroma.

Tubuli seminiferi = sädeskanaler, tunna, kraftigt veckade rör bygger upp testis. funkt = prod av spermatider till rete testis

spermatider, som transporteras till rete testis, epididymis och vidare till ductus deferens.

Epitelet i tubuli seminiferi är ett flerskiktat epitel som utgörs av 2 cellpopulationer: sertoliceller & spermatogena celler

Sertoliceller = cylindriska epitelceller med omfattande apikala och laterala processer, omger intilliggande spermatogena celler

sertolicell funkt. ge strukturellt stöd i tubuli seminiferi bygga upp blod-testis-barriären och hjälpa till vid spermatogenes

Spermatogena celler = grupp celler som regelbundent replikeras och diff till mogna spermier

mest omogna sperma-togena cellerna (spermatogoniala celler) på BM, men mest mogna (spermatider) apikala utskott på Sertoliceller

Mellan tubuli seminiferi finns ett bindvävsstroma, I stromat finns förutom bindväv kapillärer, lymfkärl samt Leydigceller.

Leydigceller är stora, polygonala, eosinofila oftast innehåller lipiddroppar i cytoplasman

leydicellernas funktion är syntes av androgener. Androgensyntes stimuleras av LH.

Testikelcancer en av vanligaste maligna tumörsjukdomarna hos ung män. 95% av alla testistumörer utgår från könsceller(spermatogena)

95% av alla testistumörer utgår från könsceller (spermatogena celler) med germ cell neoplasia in situ (GCNIS) som en precursorlesion

prepubertala testistumörer som utgår från könslisten eller stromaceller i testis, dvs Leydigcellstumörer och Sertolicellstumörer

testistumörer som utgår från könsceller. tillstånd: 2 grupper seminom, non-seminom

Seminom → vanligast, utgör ca 50-60% av fallen Incidens högst i 40-årsåldern

Non-seminom → incidens högst i 30-årsåldern embryonal cancer, gulesäckstumör, choriocarcinom

Mixade tumörer som består av både seminom- och non-seminom-celler förekommer också.

Testikelcancer är vanligast i västvärlden. vanligast förekommande cancern bland unga män i åldrarna 15-35 år.

ökad risk för utveckling av testikelcancer kryptorkidism, familjehist, tidigare testistumör, klinefelters syndrom

Kryptorkism = testikelretention, kongenital missbildning hos pojkar som innebär att testiklarna ej vandrat ned i pungen från bukhålan via inguinalkanalen

kryptorkidism 3-5 ggr högre risk för testikelcancer Resulterar ofta i att testiklarna blir atrofiska.

Familjehistoria → manliga förstagradssläktingar till drabbade patienter har en 8-10 ggr högre risk drabbas av testikelcancer

Tidigare testistumörer → ca 3-5% av drabbade patienter får testikelcancer igen

Klinefelters syndrom = kromosomrubbning som innebär att man extra X-kromosom. infertilitet och små, dåligt fungerande testiklar

Extra kopior korta armen på kromosom 12 (12p) förekommer i i princip alla testistumörer som utgår från könsceller

Punktmutationer som aktiverar proto-onkogener till onkogener ovanligt i könscellstumörer.

flesta testistumörer i postpubertala män uppstår från germ cell neoplasia in situ (GCNIS).

GCNIS precursorlesion förekommer i tillstånd som är associerade med en hög risk för utveckling av könscellstumörer, kryptorkism tex

romosomavvikelse vad gäller kromosom 12 som är karakteristiskt för fullt utvecklade könscellstumörer (GCNIS)

GCNIS hittas ofta i den ”normala” testisvävnaden bredvid maligna könscellstumörer.

testistumör klinisk bild: palpabel resistens i testikel (vanligast) • Diffus obehagskänsla • Tyngdkänsla • Ömhet • Smärta

Seminom är till 70% lokaliserade vid debut, 40% av patienter med non-seminom har metastaserad sjukdom redan vid diagnos

Metastaser sitter oftast i retroperitoneala lymfnoder lungor, skelett och hjärna.

Seminom: Makroskopisk bild, Mjuk, välavgränsad, gråvit tumör buktar ut från drabbad testikeln

seminom makroskopiskt Stora tumörer kan innehålla fokus av koagulationsnekros

seminom Mikroskopisk: klar glykogen-rik cytoplasma, runda cellk Tumören: stora uniforma polygonala celler distinkta cellmembran

seminom Mikroskopisk: framtr nukleol, tumörc. anordnade i små lober, mellanliggande fibrösa septa, infiltrat lymfocyter

seminom mikrosk: granulom hos 50%, histologiskt identisk med dysgerminom (ovarialcancer) och germinom i CNS

Embryonal cancer: makro: Dåligt avgränsad, invasiv massa fokus blödn&nekros, Prim. lesioner små även vid metastasering

Embryonal cancer: mikro: tumör stora celler basofil cytopl. otydl cellmemb. stor cellkär. framtr nukleol. anapl/lågdiff, neopl cell i sheets

embryonal cancer makro: Neoplastiska celler i ark (sheets), bilda primitiva körtelstrukturer eller bilda oregelbundna papiller

Gulesäckstumörer är den vanligaste primär testikeltumören under 3 års ålder

Gulesäckstumöre makro: Ofta en stor välavgränsad tumör

Gulesäckstumörer mikro: lågdiff, cylind/kubisk epitelcell som bildar mikrocystor, retikulära mönster, ark (sheets), körtlar och papiller

Gulesäckstumörer mikro: strukt som liknar glomeruli(kärlnystan) s.k. Schiller- Duval-kroppar

gulesäckstumör mikro: eosinofil hyalindroppar med ⍺1-anti-trypsin och AFP, Lucker, hypocellulär och myxoid stroma

Gulesäckstumörer hos vuxna förekommer sällan ensam utan är en del av mixade tumörer.

Choriocarcinom: Makro: Oftast små, icke-palpabla tumörer

choriocarcinom mikro: tumör av sheets av celler som liknar cytotrofoblaster och syncytiotrofoblaster i placenta

choriocarcinom mikro: Cytotrofoblast-liknande celler har blek cytopl, en cellk. framtr. nukleol.

choriocarcinom mikro: Syncytiotrofoblast-liknandeceller är stora och har flera pleomorfa cellkärnor

Teratom är en tumör i vilken neoplastiska könsceller diff längs fler olika somatiska cellslinjer. teratom kan uppstå i alla åldrar.

teratom Vävnader med ursprung från alla tre groddlager meso, endo och ektoderm kan förekomma. grad av diff varierar

immunohistokemiska markörer för att bestämma tumörtyp hCG, AFP (alfafetoprotein), CD30, Embryonal cancer

hCG → förhöjda nivåer i 100% av fallen av choriocarcinom hCG-nivåer kan även vara förhöjda vid seminom (10% av fallen)

AFP (alfafetoprotein) → förhöjda nivåer i 90% av fallen av gulesäckstumörer.

AFP är ett stort plasmaprotein som produceras av gulesäcken och fostrets lever under fosterutvecklingen

CD30 → uttrycks vid embryonal cancer men inte seminom skilja mellan dessa könscellstumörer

testikelcancer Behandling kan utgörs av

Seminom: T1 botas till 100%, T2 till 98%

Non-seminom: 98% botas även vid metastaserad sjukdom

Peniscancer är en ovanlig sjukdom. 95% är skivepitelcancer som utgår från hudens skivepitel

Peniscancer Riskfaktorer är förhudsförträngning, dålig hygien, rökning och HPV-infektion.

peniscancer lokala lesioner medför en 5-årsöverlevnad på 66% tumörer som metastaserat till inguinala lymfnoder 27%

Cervixcancer är en malign tumör som utgår från livmoderhalsen flesta epitelialt ursprung och orsakas av onkogena HPV-virus

vanligaste typen av cervixcancer är skivepitelcancer (60-80%) kanva följd av skivepitelmetaplasi i livmoderhalsens transformationszon.

Cervixcancer är vanligt förekommande i länder med dåligt utbyggda eller obefintliga screeningsprogram

globalt ervixcancer den tredje vanligaste cancerformen bland kvinnor

cervixcancer Medianålder för insjuknande är i 45-årsåldern i Sverige

cervixcancer: Vaccination mot HPV ingår i idag i det allmänna vaccinationsprogrammet

Cervix är den mest inferiora delen av livmodern delas in i 2 anatomiska delar: ektocevix, endocervix

Ektocervix = portio vaginalis eller livmodertappen delen av cervix som buktar in i vagina

Endocervix = portio supravaginalis, delen av cervix som ligger ovanför vagina. Är den största delen av cervix

När man föds är endocervix beklädd av cylindriskt mucus-utsöndrande epitel, ektocervix är beklädd av skivepitel

Området där skivepitel övergår i cylindriskt epitel kallas squamocolumnar junction. Gränsen är ofta knivskarp.

squamocolumnar junction ligger i endocervikalkanalens mynning (external os) vid födsel och fram till puberteten

Under puberteten gör hormoner att uterus börjar växa till. squamocolumnar junction blir cylinderepitelet synligt på ektocervix.

Det exponerade cylinderepitelet tål inte den sura miljön i vagina epitelet successivt genomgår metaplasi → skivepitel genereras (squa

område på portio vaginalis som efter puberteten byts ut mot skivepitel kallas för transformationszonen.

Transformationszonen genereras genom metaplasi dock ej samma sak som squamocolumnar junction

ransformationszon som de flesta tumörer i cervix uppstår.

Riskfaktorer för cervixcancer: HPV-infektion, ej screening neds immunf. rökning, multipla sexpartn. tidig sexual debut, HLAtyp

Riskfaktorer för cervixcancer DICER1-mutation, Peutz-Jeghers syndrom

HPV-infektion är den dominerande orsaken till cervixcancer. överförs sexuell kont. infekt omogna skivepitelceller i transformz.

flesta HPV-infektioner är övergående vissa orsakar SIL (squamous intraepithelial lesion).

SIL (squamous intraepithelial lesion) är en precursorlesion från vilken de flesta cervixtumörer utvecklas

Låg-risk HPV som HPV6 och HPV11 kan orsaka kondylom (könsvårtor)

Hög-risk HPV som HPV16 och HPV18 kan orsaka allvarliga cancerformer, främst skivepitelcancer i cervix

upptäcks HPV vid screening med cytologi, men även med HPV-PCR.

cellprov från cervix-> topps i vagina upp till portio vaginalis utstryk görs att upptäcka cellförändringar.

HPV-infekterade celler får nämligen ett speciellt utseende med en koliocytär atypi (koliocytos): nukleär atypi

HPV-infekterade celler : Nukleär atypi → variation i form och storlek på cellk. hyperkromasi och granulärt/kornigt kromatin

HPV-infekterade celler Perinukleär uppklarning kan ses

DNA-virus använder HPV värdcellens mekanismer för att replikera sitt genom och producera nya virus.

När skivepitelceller mognar slutar de normalt replikeras vilket skulle förhindra virusproduktion HPV

HPV 2 virala proteiner E6 & E7

E6 = binder till och medierar degradering av tumörsupp p53 och stimulera uttryck TERT, katalytiska subenh. i enzymet telomeras

E6 (p53, TERT) ökad proliferation och odödlighet av infekterade celler

E7 = binder& medierar inaktiv. och degradering av tumörsupp RB kontinuerlig aktivering av transkriptionsfaktorn E2F-> prog cellcyk

En annan effekt E7 har är att proteinet binder in till och inaktiverar p21 ökad aktivitet av CDK4/CDK6 → prog. cellcykeln

E6 och E7 har alltså en central roll i livscykeln för HPV, tenderar leda till cancer i cervix och i andra organ

E6 och E7 som uttrycks i hög-risk HPV har högre affinitet för p53 respektive RB (carcinogenes)

Produktion av E7 resulterar i en kompensatorisk uppregl av p16 för att förhindra att CDK4/6 binder in till cyklin D->komplx fosforylRB

Hyperfosforylering av RB → RB lossnar från E2F→ E2F translokeras till cellkärnan och kan aktivera transkription av målgener

Syftet med uppreglering av p16 är att hålla RB i ett hypofosforylerat tillstånd och på så sätt bromsa cellcykeln.

p16 kompensation vid hög risk HPV infektion har ej effekt utan cellcykeln fortgår. dock p16 uttnytjas IHC färgning

HPV precancerösa epitelförändringen som kallas SIL (squamous intraepithelial lesion)

kan gå många år innan SIL utvecklas till cancer.

CIN (cervikal intraepitelial neoplasi) graderas i 3 grader beroende på graden av dysplasi., användes mer förr

Skivepiteldysplasi graderas också i 3 grader äldre term som fortfarande används

SIL rekommenderas av WHO och används idag i Sverige

Kondylom = condyloma acuminatum, benign HPV-orsakad lesion kondylom som en ”specialvariant” av LSIL (av WHO)

SIL graderas till skillnad från tidigare klassifikationssystem i 2 grader LSIL, HSIL

LSIL = low-grade squamous intraepithelial lesion, synony med CIN I associerade med HPV-infektion. lesion ej utveckl dir. till invasiv canc

De flesta LSIL läker ut; endast en liten andel utvecklas till HSIL morf: - Dysplasi i basala/nedre 1/3 av skivepitelet

LSIL - Koliocytär atypi i övre delen av skivepitelet

HSIL = high-grade squamous intraepithelial lesion, synon med CIN II och CIN III, hög risk för progression av invasiv cancer

HSIL Dysplasi i basala/nedre 2/3 (CIN II) alt i hela skivepitelet (CIN III)

HSIL Dysplasi → pleomorfism variation av nukleärt kromatin, abnorma mitoser osv

kolposkopi färgar man med ättiksyra & jod för att hitta områden att ta biopsier ifrån: (cervix)

Skivepitel (främst dysplastiskt epitel) blir vitt av ättiksyra

Pensling med jod gör normalt, glykogen-rikt skivepitel brunt medan glykogen-fattigt blir gult

cervixcancer: Skivepitelcancer vanligast, adenocarcinom, adenoma malignum

cervixcancer Adenocarcinom är näst vanligast. från HSIL körtelepitel i livmoderhalsens slemhinna.

cervixcancer Adenocarcinom: kan likt skivepitelcancer orsakas av HPV-infektion. Ibland HSIL &adenocarcinom förekommer tsm

cervixcancer: adenoma malignum, ovanlig svårt att diagnostisera på grund av tumörcellernas benigna utseende

cervixcancer: adenoma malignum, orsakas till skillnad från skivepitelcancer och adenocarcinom inte av HPV-infektion.

adenoma malignum tumörceller är mycket högt diff

ovanliga cervixcancer: neuroendokrina, mesenkymala, lymfom i cervix

cervixcancer kliniskt vaginalblödning(vanligast), flytningar, allmänsymptom(anemi, trött)

stadieindelning cervixcancer stadium 1A, 1B, 2A, 2B, 3A, 3B, 4

tadium 1A = endast mikroskopiskt identifierad stromainvasion 5-årsöverlevnad är 95-100%

Stadium 1B = mikroskopiska lesioner större än 1A eller makroskopiska leisoner lokalt i cervix. 5år är 80-95%

Stadium 2A = tumören har växt in i övre 2/3 av vagina. 5-årsöverlevnad är 75-80%

Klicka

Skriv

Lyssna

Spel

Skriv ut