Toxikologi, mekanismer bakom celldöd

För att en cell ska kunna överleva måste den kunna... Producdera endogena molekyler, bygga upp komplex av makromolekyler, cellmembraner och cellorgneller, producera energi

cellnekros ("toxic cell death") Okontrollerad celldöd är...

Apoptos ("Apoptotic cell death") Kontrollerad celldöd är...

cellsprängning Nekros på cellulär nivå är

Vävnadsdöd Nekros på vävnadsnivå är

Nekros process Olika samverkande (primära metaboliska rubbningar) leder till att intracellulärt underhåll försvagas --> bioenergetisk katastrof i cellerna

Apoptos process Olika nedbrytningsprocesser aktiveras, nedmontering, sker under ordning, vävnad drabbas ej av nekros eller inflammatorisk förändring

Typiskt för okontrollerad celldöd cell/kärna/organeller sväller upp, membran lyserar, oordnad process --> debris extracellulärt

Typiskt för kontrollerad celldöd Cell krymper, kondenserar och bildar apoptotiska kropper, fragmenten genomgår fagocytos

fagocytos är... Näringspartiklar innesluts av veck av cellmembranet hos en annan cell

skydd mot tumörutveckling Apoptos kan vara en försvarsmekanism på vävnadsnivå mot vad

ATP-brist, Förhöjd ökad Ca2+ konc över tid, överproduktion av ROS,RNS tre processer som leder till ökad risk för celldöd

Byggsten i biosyntes för många endogena molekyler, viktig energikälla ATP är en nyckelmolekyl för ett fungerande intracellulärt underhåll

ämnen som stör oxidativa fosforyleringen Mitokondriegifter är...

De som interfererar med tillförseln av vätejoner till e- transportkedjan Vad är A (mitokondriegift)

De som interfererar med transporten av e- i elektrontransportkedjan Vad är B (mitokondriegift)

De som hämmar tillförseln av syre till cytokomoxidas Vad är C (mitokondriegift)

De som hämmar fosforylering av ADP Vad är D (mitokondriegift)

De som skadar mitokondriernas DNA Vad är E (mitokondriegift)

Exempel på mekanism för A påverka cytronsyrecykeln, ex diklorvinylcystein

Exempel på mekanism för A Genom att konsumera co-enzym A, ex p-benzokinon

Exempel på mekanism för A Genom att konsumera NADPH, ex alloxan (oxiderar NADPH)

Exempel på mekanism för B Genom att hämma e- transporterande komplex, ex rotenon & paraquat hämmare av NADH och co-enzym Q-reduktas

Exempel på mekanism för B Genom att binda upp elektroner, ex koltetraklorid och doxorubicin

Exempel på mekanism för C Genom att orsaka respiratoriska paralys, CNS-deprissiva ämnen, etylalkohol bedövningsmedel

Exempel på mekanism för C Genom att orsaka ischemi (strypt blodtillförsel), ex kokain och ergotaminpreparat

Exempel på mekanism för C Genom att förhindra syresättning av hemoglobin, ex CO

Exempel på mekanism för D Genom att hämma ATP-syntas, ex oligomycin och DDT

Exempel på mekanism för D Genom att blockera tillförseln av ADP, ex DDT och fria fettsyror

Exempel på mekanism för D Genom att blockera tillförseln av fosfat, ex p-benozkinon

Exempel på mekanism för D Genom att upplösa membranpotentialen i mitokondrierna (dvs de kontrollerande inflödet av protoner), ex pentaklorfenol

Exempel på mekanism för E Skador i mitokondrie-DNA kan resultera i felaktig transkription av viss nyckel proteiner i mitokondrierna, ex vissa antivirala medel, ex zidovudin, etanol (höga alkoholkonsumtion)

På cellulär nivå leder störd oxidativ fosforylering till; Ökande nivåer av AMP, ADP och olika nedbrytningsprodukter (ex. laktat), minskade nivåer ATP

10 000x Hur mycket mer kalciumjonkonc finns i cytoplasma än i extracellulärt utrymme

Låg kalciumjonnivå i cytoplasma bibehålls genom 1. Ca2+-ATP:as medierad aktiv transport till det extracellulära utrymmet 2. Ca2+-ATP:as medierad aktiv transport till endoplasmatiskt retikulum 3. Till extracellulära utrymmet genom utbyte av Na+-joner 4. Genom s.k. lågaffinitetstransport till mitokondrierna.

Kovalent bindning, oxidering av tiolgrupper, Hämmad ATP-syntes Ca2+-ATP:as medierade aktiva transportflöden i celler hämmas genom

Höga kalciumjonkonc under längre tid leder till Uttömning av cells energiförråd, nedbrytning av mikrofilament, aktivering av hydrolytiska enzymer, overproduktion av ROS,RNS

t.ex interferering med redoxcykeln och katalysering av fentonreaktioner Vad är direkt kemikalieinducerad ökning av ROS och RNS

Intracellulärt Ca2+konc ökar i cytoplasma, vilket aktiverar enzymer som skapar ROS och RNS Vad är indirekt kemikalieinducerad ökning av ROS och RNS

ATP\/->ca2+konc i cytoplasma och mitokondrier\/->membranpot, mitok.-> ATPsyn\/ Nära samband mellan de tre olika primära metaboliska rubbningarna, och de förstärker dessutom varandras effekter

Mitochondrial permeability transition Vad är MPT

fritt inflöde av protoner och vatten, fritt utflöde av kalcium från mito till cyto Vad gör MPT

nekros Total avsaknad av ATP vid celldöd ->

apoptos ATP är fortfarande tillgängligt ->

mitokondrieskada, dna-skada, receptorstimulering Apoptos kan initieras via flera olika vägar, viktigaste:

Cytokrom c, Caspaser ("cystein proteaser") nyckelproteiner i apoptosen

Cytokrom c Frigörs vid MPT, första signalen som kan leda till apoptos, frisättning underlättas av Bax och Bid, interagerar med specifikt adapter protein

Caspaser (nödvändiga vid alla "former" av apoptos) Inaktiv (procaspas), aktiveras via cytokrom c och ligandbundna receptorer vid bindning till respektive adapterprotein, eller via andra cspaser

Effektorcaspaser C-3, C-6 och C-7 aktiverar/inaktiverar olika specifika proteiner genom hydrolys -> apoptos

Klicka

Skriv

Lyssna

Spel

Skriv ut