Toxikologiska verkningsmekanismer

toxikologiska 1. delivery, 2. interaktion med målmolekyl, 3. cellulär dysfunktion, 4. felaktig reparation

vad innebär delivery hur stor andel och i vilken form toxikanten når målstrukturen

Vad innebär absorption? upptag i kroppen av substanser

Hur kan vi förhindra absorption presystemisk eliminering, första passage-effekt

vad beror absorptionen på av toxikanten toxikantens fysiokemiska egenskaper samt vävnadens specificitet

vad är distribution? Var toxikanten/molekylen hamnar

sekvestrering/ackumulering sker på annat håll än målvävnaden/cell Kvarhållande av molekyl i icke målvävnad/cell

Metabolisering kan både vara främjande eller hämmande Detoxifiering, bioaktivering

Paraquat leder till bildning av? Superoxidanjon

det tre viktigaste ROS Superoxidanjon, Väteperoxid, hydroxylradikal

väteperoxide reduceras av... glutationperoxidas!!!, peroxiredoxin, catals

vad är exkretion utsöndring av ämnet från den fysiologiska enheten

Hur påverkas återabsorption Intag av vätska, urindrivande läkemedel, förändring av pH i urin

vad kan man ge för att förändra pH i urin bikarbonat

vad är ultimate toxicant den aktiva formen

vad kan en ultimate toxicant vara? Modersubstans, metabolit, ROS, endogena substanser

vad är målstrukturer Receptorer, enzymer, DNA, Lipider

Icke kovalent bindningar är reversibla, ex... Stryknin till glycinreceptorer, warfarin till 2,3-epoxide reduktas

Kovalent bindning är icke-reversibel, ex... Ofta sker reaktionen till thiolgrupper i proteiner (SH)

Vad är väteabstraktion? Fria radikaler stjäl H ffrån thioler -> thiolradikaler, Om H tas från fettsyror -> lipidradikaler -> lipidperoxidation

ett exempel på elektronöverföring: Fe2+ -> Fe3+, minskad förmåga för hemoglobin att binda syre

Exempel på enzymatisk reaktion: Botulinumtoxin; Zn-proteas förhindrar frisättning av AcH, försämrar minne uppmärksamhet och koncentrationsförmåga

Dysfunktion för läkemedel Överdriven farmakologisk effekt

Dysfunktion för läkemedel del 2 Vanligare men inhiberad funktion, blockad av receptor, förändring av receptorfunktion

Destruktion Förändring av struktur ex fragmentering, crosslinking, radikaler +´väteabstraktion = lipid peroxidation + ytterligare radikaler (LO*) + elektrofiler

Neoantigener (autoimmunitet) Haptener, små molekyler som binder till större proteiner och orsakar immunrespons

Idiosynkrasi Sällsynta, svåra att förutsäga, lever + hud, inget dos-respons eller koncentrationssamband, typ b reaktioner

inhibering av translation Förändring i genuttryck, kan ske på olika nivåer, mIR-122 regleras TF i lever, Steatos: ökning, hepatocellulärt carcinom

Induktion av transkription Förändring i transkription, transkriptionsfaktorer, ligand + nuclear receptor

Förändring i signaltransduktion = induktion av transkriptorn Bindning (eller avsaknad av bindning) till receptorn som aktiverar transkription av TF, reglering av cell-cykeln

Epigenetiska förändringar, metylering av CpG Hypermetylering = inhibering av transkriptorn, Hypometylering = induktion av transkriptorn

Transkriptionfaktorer (inhibering av transkription) Fysiskt hinder i GC-box (dvs LM binder till GC-box) thalidomide, IGF-1, FGF-2 = gener som styr utveckling av extremiteter

Cellulär dysfunktion i korthet Stimulering av excitatoriska receptorer ger samma fysiologiska effekt som inhibering av inhibatoriska receptorer

Cellulär dysfunktion direkt effekt på jonkanal Na+ - tetrodotoxin, dioxiner, GABA - vissa insekticider (cyklodiener)

Cellulär dysfunktion effekt på neurotransmittornivåer GABA - isoniazid, AcH - Botulinumtoxin, organofosfater, 5HT - SSRI

Var sker reparation primärt på molekylär nivå på den skadade molekylen

Reparation på protein (molekylär nivå) efter oxidationsreaktion till ex R-SOH repareras mha reduktion till R-SH + H2O

Reparation på lipider (molekylär nivå) Hydrolyseras för att ersättas med "normala" fettsyror

Reparation på cellulär nivå Autofagi - lysosomal degradering av organeller, Reparation av skadade axon

Reparation på vävnadsnivå Induktion/inhibition av proteintranskription/translation, cellproliferation, extracellulär matrix: stellatceller, fibroblaster

Adaptation för celler och vävnader för att anpassa sig till förändrad miljö Förändring homeostas, toleransutveckling för att öka motståndskraft till toxikanter

Minska leverans till målstruktur/molekyl olika sätt Genom att reglera genuttryck av transportörer och metallothioniner

Klicka

Skriv

Lyssna

Spel

Skriv ut