LÄG042 Patologi Block 1

Etiologi varför en sjukdom uppstår

Patogenes hur en sjukdom utvecklas

homeostas fysiologiska parametrar hålls relativt konstanta.

adaptation -> nytt steady state bevara viabilitet och funktion

adaptation: Hypertrofi ökad vävnadsvolym pga ökad cellstorlek

adaptation: hyperplasi ökad vävnadsvolym pga ökat antal celler

Atrofi minskad vävnadsvolym pga minskad cellstorlek eller minskat antal celler

Metaplasi reversibel förändring där en mogen, differentierad cellform omvandlas till en annan mogen, differentierad cellform

cellskador initialt reversibla. Vid svår och långvarig stress resulterar det i icke-reversibla

Fysiologisk hypertrofi: tvärstrimmiga muskelfibrer i hjärta och skelettmuskler är fullt differentierade kan hyperplasi inte sk

Patologisk hypertrofi Hjärtförstoring vid hypertoni

Fysiologisk hyperplasi : Hormonell hyperplasi proliferation av körtelepitel i bröstkörtlar under graviditet

Fysiologisk hyperplasi : Kompensatorisk hyperplasi regeneration av levern efter partiell resektion

Patologisk hyperplasi överdriven stimulering av hormoner och/eller growth factors ex psoriasis

samtidig hypertrofi och hyperplasi fysiologisk Myometriet vid graviditet.

samtidig hypertrofi och hyperplasi: patologisk Prostataförstoring vid åldrande

Atrofi kombination av minskad proteinsyntes och ökad proteinnedbrytning. Proteinsyntes minskar pga reducerad metabol aktivitet.

Ubiquitin-proteasom-vägen : nedbryt av protein huvudsakliga sättet som proteiner bryts ned på. Näringsbrist aktiverar ubiquitinligaser som märker cellulära proteiner med multipla kopior av ubiquitin → känns igen av proteasome proteas

Autofagi : nedbryt av protein nedbrytning av cellens egna komponenter. Sker ofta i samband med atrofi. Innebär att en svältande cell bryter ned sig själv i ett försök att överleva.

Fysiologisk atrofi Muskelatrofi vid ökad ålder

Patologisk atrofi Alzheimerssjukdom, Neurogen muskelatrofi

ex metaplasi Skivepitelmetaplasi i cervix uteri(hormoner), Skivepitelmetaplasi i bronker, Glandulär metaplasi i esophagus

dysplasi precancerös, patofysiologisk förändring i vävnader, kännetecknas morfologiskt av cytologiska förändringar, ofta i kombination med förändrad vävnadsarkitektur

neoplasi irreversibel, tumörartad nybildning av vävnad utan fysiologisk funktion

neoplasi benign växer lokalt

neoplasi malign växer lokalt invasivt eller sprider sig till andra vävnader i kroppen via blod- eller lymfkärl

ex dysplasi Cellförändringar i cervix uteri • Cellförändringar i bronker

atypi Är ett begrepp som används inom patologin för att beteckna celler som avviker från det normala - Kan indikera tumörutveckling eller förstadier till tumörer - Kan även omfatta reaktiva tillstånd, t.ex. infektioner eller kemisk retning

ischemi minskad blodtillförsel till en vävnad pga minskat arteriellt flöde eller venöst dränage

Nekros orsakas av energibrist, framför allt membranpumpar slås ut

Apoptos induceras inifrån eller utifrån, är en aktiv process

Reversibla cellskador karakteriseras morfologiskt av 2 huvudsakliga händelser Cellulärt ödem (ATP-beroende pumpar i plasmamembranet slutar fungera), Fettdegeneration (små fett-fyllda vakuoler finns i cytoplasman i celler som är involverade i metabolismen av fetter)

Morfologiskt karakteriseras nekros av Cytoplasmatiska förändringar (mer basisk, Nukleära förändringar (kromatin och DNA bryts ned)

Pyknos kondensering och förminskning av kärnan

Karyorrhexi fragmentering av kärnan

Karyolys upplösning av kärnan

Koagulationsnekros: vanligast typen av nekros orsakas oftast av infarkter (områden av ischemisk nekros), blekt, vävnad blir fast/stram, ärrbildning, acidofila, ljusa/diffusa cellkärnor, Leukocyter, fibroblaster

Likvefaktionsnekros: smältningsnekros transformation av skadad vävnad till en trögflytande vätska/mass: bakterie- eller svampinfektioner, CNS, vätskefylld cysta, makrofag, leukocyt

Ostig nekros tuberkulos, syfilis, svampinfektioner, makrofager utsöndrar kemikalier (metalloproteaser/NO) som bryter ned infekterade celler börjar celler dö → delar från nedbrutna celler klumpas ihop

Fettvävsnekros förstörelse av fettväv, frisättning av enzymer från pancreas ut i bukhålan, akut pankreatit → plasmamembran på fettceller i peritoneum löses upp-> TAG. Lipaser fettsyror från TAG → fria fettsyror komplex kalcium

Fibrinoid nekros komplex av antigener och antikroppar deponeras i kärl- väggar i artärer. Samtidigt läcker fibrin ut från artärer

Gangrän vävnadsdöd som orsakas av total ischemi eller infektion → koagulationsnekros i multipla vävnadslager

Autofagi lysosomal nedbrytning av cellens egna komponenter. överlevnad vid näringsbrist

autofagosom cytoplasmatisk organell omsluts i ett membran från ER, fuserar med en lysosom

När initieras autofagi? Näringsbrist stimulerar AMPK ULK1, Brist på tillväxtfaktorer • ER-stress • p53 nukleärt • Immunsignaler (TLR, cytokiner, HMBG)

Vad hämmar autofagi? mTOR → fosforylerar och hämmar därmed ULK1 (kan inte binda AMPK), • Tillväxtfaktorer och insulin • p53 cytoplasmatiskt • BCL2 och NF-κB • Th2 cytokiner

Oxidativ fosforylering ATP syntetiseras med hjälp av återoxidation av elektronbärare (NAD och FAD). Elektronerna som avges från elektronbärare hamnar till slut på molekylärt O2 reduc till H2O

Brist på ATP orsakas framför allt av • Hypoxi • Skador på mitokondrien • Toxiner (t.ex. cyanid)

Brist på ATP får bl.a. följande effekter i cellen Minskad aktivitet av ATP-beroende Na+/K+-pumpar, Kompensatorisk ökning av glykolysen

Brist på ATP får bl.a. följande effekter i cellen(2) Minskad aktivitet av ATP-beroende Ca2+-pumpar i plasmamembranet, strukturell störning av proteinsyntesen genom att ribosomer lossnar från RER

Störd kalciumhomeostas Fosfolipaser → ↓ fosfolipider → skador på plasmamembranet, Proteaser, Endonukleaser, ATPase

Ökad [Ca2+]i kan inducera apoptos genom aktivering av caspaser och ökad mitokondriell permeabilitet.

Oxidativ stress fria radikaler ansamlas i cellen, attackerar nukleinsyror och många cellulära proteiner och lipider

ROS = reaktiva syreföreningar fria radikaler som bildas som biprodukter i andningskedjan (är en biprodukt av molekylärt O2)

SOD = superoxid dismutas Katalyserar omvandling av den fria radikalen O2 ̅ (superoxid) till molekylärt O2 elr H2O2

Glutation peroxidas reducerad form av antioxidanten glutation avger H+ och e ̅ till H2O2 som då neutraliseras till 2 H2O

Katalas H2O2 → O2 + 2 H2O

ROS orsakar cellskador genom 3 huvudsakliga mekanismer: Peroxidation av lipider, Proteinmodifikationer, DNA-skador

Minskad syntes av fosfolipider är ett resultat av brist på ATP → minskad ATP-beroende enzymatisk aktivitet

Ökad nedbrytning av fosfolipider vid allvarlig cellskada genom aktivering av fosfolipaser vid högt [Ca2+]i

Strukturella fel i cytoskelettet: aktivering av proteaser av vid högt [Ca2+]i → filament i cytoskelettet skadas

Produkter från fettnedbrytning fria fettsyror ochär detergenter andra produkter ansamlas i skadade celler som svar på nedbrytning av fosfolipider

p53 tumör-suppressor och transkriptionsfaktor, instabil, transkription av proteinet p21 (en CDI) → cell cycle arrest

DNA-skadan är för allvarlig p53 istället stimulera cellen att gå in i apoptos genom aktivering av Bak och Bax

Senescens inte längre delar sig pga för mycket DNA-skador → kroniskt uttryck av tumör-suppressorer (p53/p21/p16 osv). Åldrande

akut hypoxi Oxidativ fosforylering i mitokondrien stannar av → ATP-brist, anaerob glykolys → laktat ansamlas = ↓pH, Inflöde av Ca2+, Läckande cellmembran, nekros

HIF-1 (hypoxia-inducible factors 1) transkriptionsfaktorer som aktiveras vid hypoxi, och stimulerar då transkription av olika proteiner som hjälper cellen att överleva vid begränsad O2

VEGF (vascular endothelial growth factor) ger sprouting angiogenes, dvs nytillväxt av kärl från existerande kärl i vävnaden

i-NOS vasodilatation → ökad blodtillförsel till vävnaden

EPO erytropoes i benmärgen stimuleras. Ca 90% av allt EPO produceras i fibroblaster nära peritubulära kapillärer i njuren vid lågt pO2

Ischemi-reperfusions-skada ävnadsskada till följd av återkomst av blodtillförsel efter en period av ischemi/hypoxi. Orsakas av ökad produktion av ROS i skadade celler samt inflammation

Apoptos DNA fragmenteras först av endonukleaser - Cellkärna och andra cellkomponenter fragmenteras sedan → hamnar i apoptotic bodies som bryts ned av fagocyter i vävnaden

Orsaker till apoptos • Fysiologiska tillstånd: - Under embryogenes - Menstruation - Tillbakabildande av bröstvävnad - Förlust av ”gamla” celler i en proliferativ cellpopulation m.m.

Orsaker till apoptos • Patologiska tillstånd - Genotoxisk stress (DNA-skador orsakade av toxiner/strålning) - Ansamling av felveckade proteiner (ER-stress) - Cellskador vid vissa infektioner (främst virala infektioner) - Patologisk atrofi i organ efter obstruktion

apoptotisk cell Morfologi Kondensering av kromatin • Karyorrhexi (fragmentering av kärnan) • Kraftigt minskad cellstorlek → fragmenteras och hamnar i s.k. apoptotic bodies

apoptos Intrinsic pathway mitokondriens permeabilitet, brist på tillväxtsignaler, genotoxisk stress, dna skada, p53, ER stress, BH3-only proteiner Bax Bak, inhib Bcl2, Cytokrom C läcker caspaser aktiv

apoptos Extrinsic pathway Fas-receptor = death receptor (TNF), Fas-ligand binder in, trimerisering av Fas-receptorn binder adaptor-protein, dimerisering, autoklyvning av caspase 8

ER-stress oveckade och felveckade proteiner ansamlas i ER. aggregat

Chaperoner proteiner som hjälper till vid proteinveckning Exempel: BiP är en viktig sensor-chaperon som aktiverar UPR

IRE1 = splicing-enzym som aktiveras då BiP är överbelastat -> uppreglering av chaperoner oligomerisering och autofosforylering av IRE1. Aktivt IRE1 splicar alternativt olika mRNA-transkript; viktigast är XBP1

PERK kinas, fosforylerar inaktiverar tf elf2a nästan allt mRNA slutar translateras, förutom tf ATF4 och CHOP

ATF6 Vid aktivering lossnar den från ER och transporteras i en vesikel till cellkärnan (via Golgi) → initierar transkription av chaperoner och ER-komponenter. Aktivering av ATF6 ger alltså en uppreglering av chaperoner

Interferoner proteiner som produceras från kroppens celler som svar på viral infektion. Tillhör gruppen pro-inflammatoriska cytokiner

Typ I interferoner cytokiner som bl.a. innefattar IFN-⍺ och IFN-β. Utsöndras av infekterade celler samt av immunceller i det medfödda immunförsvaret

Typ II interferoner IFN-𝛾, utsöndras bl.a. av epitelceller, monocyter, NK-celler och aktiverade T-hjälparceller vid påträffande av antigen.

JAK-STAT-pathway interferon till cytokinreceptor -> dimerisering av tyrosinkinaset JAK, autofosforylering, binding sites för STAT via SH2 domän, JAK fosforylerar STAT -> aktivering

AGEs (advanced glycation end-products) proteiner/lipider som glykosylerats då de exponerats för socker. Är en faktor som påverkar åldrande och progression av många degenerativa sjukdomar

Stamceller odifferentierade celler som kan differentiera till flera andra celltyper. Enzymet telomeras är aktivt i normala stamceller → kan genomgå ett obegränsat antal celldelningar

Totipotenta stamceller stamceller som kan differentiera till alla embryonala och extra- embryonala celltyper.

Pluripotenta stamceller mesoderm, endoderm och ektoderm

Multipotenta stamceller endast till specifika celler inom en viss familj

Unipotenta stamceller stamceller som endast kan differentiera till en viss celltyp

homeostas jämvikt mellan replikation, självförnyelse och differentiering av stamceller och död av mogna, fullt differentierade celler.

Självförnyelse celldelning, vilket gör att antalet stamceller är konstant

Asymmetrisk celldelning mitos där en dottercell differentieras och ger upphov till en mogen cell, medan den andra dottercellen förblir odifferentierad.

Embryonala stamceller (ESCs) finns i den inre cellmassan i en växande blastocyst → kan differentiera till alla celltyper i kroppen, och är således totipotenta stamceller

Adulta stamceller associerade med differentierade celler i en given vävnad → är ansvariga för att bibehålla och reparera vävnaden där de finns

Hematopoetiska stamceller (HSCs) tamceller som återfinns i benmärgen och kan differentieras till kroppens alla blodceller.

Satellitceller myoblaster, stamceller i tvärstrimmig muskelvävnad. Har förmågan att fusera med cellmembranet i muskelfibrer → hyperplasi

Stamceller i tarmslemhinnan differentierar till enterocyter (snabb omsättning) och andra celler i Lieberkühns kryptor (långsam omsättning).

Stamceller i levern differentiera till hepatocyter. Finns i Herings kanal i nära anslutning till centralvenen i leverns histologiska lober.

Stamceller i huden stamceller i stratum basale (det innersta lagret i epidermis) som delas och differentieras till keratinocyter → producerar keratin och genomgår sedan keratinisering(förhornad)

Differentiering karakteriseras av histoner, kromatin, DNA metylering

Cirkulerande stamceller liten andel HSCs som finns i blodbanan. Funktion är troligen att vandra in i infekterad vävnad och snabbt producera celler (främst dendritiska celler) som behövs för att bekämpa infektionen

hypotes metaplasi 1 Lokala stamceller programmeras om till att bli en annan celltyp

hypotes metaplasi 2 Cirkulerande stamceller vandrar in i vävnaden och differentieras till celltypen i fråga

Cykliner proteinfamilj som är regulatoriska subenheter till CDK → medierar bindning till det substrat CDK ska binda till.

CDK cyklin-associerade enzymer

growth factors (cyklin) aktiverar transkription av olika cyklin-gener beroende på i vilken del av cellcykeln cellen befinner sig

CDK = cyklin-beroende kinaser enzymer som fosforylerar proteiner som är viktiga för progression av cellcykeln. Är beroende av cykliner för att kunna binda till sitt substrat.

G1 checkpoint övergång från G1-fas till S-fas. om den ska delas eller ej, är ett ”point of no return, storlek, näringsämnen, Growth factors, DNA fullständighet

G2 checkpoint G2-fas till M-fas, DNA-fullständighet, DNA-replikation

Metaphase checkpoint metafas till anafas, Att alla systerkromatider är korrekt bundna till mikrotubuli, DNA-fullständighet

DNA-skada inhiberas CDK av olika av olika CDI (CDK-inhibitorer) → cell cycle arrest. + reparationsmekanismer

reparation inte är möjligt enomgår cellen apoptos eller blir senescent. medieras av p53

CDI = CDK-inhibitorer proteiner som inhiberar CDK. Funktion är att se till att cellcykeln ej fortgår innan befintlig fas har slutförts.

p16 CDI framför allt inhiberar CDK4 → progression av cellcykeln från G1-fas till S-fas bromsas

p21 CDI kan inhibera alla CDK-cyklin-komplex. Är en viktig target för tumör-suppressorn p53; vid DNA-skada stimulerar p53 transkription av p21 → cell cycle arrest i övergången mellan G1-fas och S-fas

RB = tumör-suppressor protein som normalt sett motverkar DNA-replikation genom att inhibera transkriptionsfaktorerna E2F vars målgener är viktiga vid replikationen.

I slutet av G1-fas blir RB fosforylerat och därmed inaktiverat av CDK replikationen kan påbörjas, dvs progression av cellcykeln från G1-fas till S-fas kan ske

Trauma → blödning Trombocyter utsöndrar koagulationsfaktorer men även growth factors; bland annat produceras tillväxtfaktorn PDGF (platelet-derived growth factor)

PDGF binder till PDGF-receptorer på fibroblaster genuttryck och cellcykeln påverkas: - Ökat uttryck av receptorer för andra tillväxtfaktorer - Cellen hoppar över G1 checkpoint → celldelning

intracellulära inlagringar: Abnorm metabolism otillräcklig avlägsnande och nedbrytning av en normal endogen substans Exempel: steatos (fettinlagring) i levern

intracellulära inlagringar: Ansamling av en onormal endogen substans (produkt av muterad gen) pga defekter i proteinveckning, transport och oförmåga att effektivt degradera proteiner Exempel: ansamling av muterade proteiner i leverceller

intracellulära inlagringar: Medfödd brist på ett enzym som krävs för nedbrytning av en endogen substans Exempel: lysosomal storage disease, glycogen storage disease

Oförmåga att bryta ned fagocyterade exogena partiklar ansamling av exogent material Exempel: ansamling av kol-pigment

Ferritin protein som normalt binder upp järn intracellulärt, finns i stora mängder i framför allt lever- och njurceller. 24 st ferritin-proteiner skapar en sfär-liknande struktur (miceller)

Heme organisk, heterocyklisk molekyl som består av ett skelett av kolväte (porfyrin) samt en central järnatom.

Heme kofaktor till syrebindande proteinerna myoglobin och hemoglobin

Hemosiderin hemoglobin-deriverat gulbrunt, granulärt pigment som ansamlas i vävnader vid lokalt eller systemiskt överskott av järn.

Förekomst av en liten mängd hemosiderin i mononukleära fagocyter indikerar blödning skett

Heme bryts primärt ned till biliverdin och Fe2+ Fe2+ transporteras ut från makrofagen i mjälten till blodbanan via ferroportin och kan på så sätt återanvändas.

Hepcidin protein som produceras i levern. regulator i metabolismen av järn → funktion är att hämma basolateral transport av Fe2+ i tunntarmen och transport över cellmembran på celler i det retikuloendoteliala systemet i mjälten genom att binda till och blockera ferroportin

Hemokromatos ansamling av järn

Primär hemokromatos ansamling av järn i både det retikuloendoteliala systemet (fagocyterande celler) och övriga celler i parenkymet → skada i parenkymet utvecklas. Är ett ärftligt tillstånd HFE mutation

Hemosideros sekundär hemokromatos, mer lindrig typ av hemokromatos. Innebär att järn endast ansamlas i det retikuloendoteliala systemet (fagocyterande celler) → ansamling av hemosiderin (därav namnet). Leder inte till skada i parenkymet.

Hemosideros = sekundär hemokromatos, orsak Ökat järnintag, Blodsjukdomar med ökad hemolys, Alkoholcirros

Lipofuscin olösligt, brunt pigment som ansamlas i en mängd vävnader/organ → ansamlas främst hjärta, lever och hjärna

Melanin endogent, brunt-svart pigment som produceras av och utsöndras från melanocyter i hudens epidermis. Funktion är att skydda kroppen mot UV-strålning.

Ökad mängd melanin ses framför allt i hudtumörer Nevi (födelsemärken) • Malignt melanom

Malignt melanom identifierar melanin-innehållande celler i lymfnoder kan man konstatera att det rör sig om en metastas från ett malignt melanom.

Kalk benämning för olika kemiska föreningar som innehåller Ca2+ (kalcium).

Dystrofisk förkalkning Ca2+ lagras in i skadad eller död vävnad, t.ex. nekrotisk vävnad efter en infektion. Samtidigt är metabolismen av Ca2+ är normal

Metastatisk förkalkning förkalkning som är associerad med hyperkalcemi, dvs onormal metabolism av Ca2+ som ger onormalt hög [Ca2+] i blodet. Förkalkning kan då ske i normala, friska vävnader

Amyloid stärkelseliknande, olösliga proteinaggregat

Amyloidos grupp sjukdomar där amyloidfibriller ansamlas i vävnader

AL-amyloid amyloid light chain amyloid, amyloid som utgörs av immunoglobulins lätta kedjor → utsöndras från abnorma plasmaceller. Ses bland annat hos patienter med tumörer som utgår från benmärgen, exempelvis myelom

AA-amyloid amyloid-associated, amyloid som utgörs av ett protein som genereras från proteolys av en större precursor i blodet; SAA-protein (serum-amyloid associated protein

Serum-amyloid A familj av apolipoproteiner som framför allt syntetiseras i levern som svar på olika inflammatoriska stimuli.

β-amyloid-protein protein som genereras från proteolys av ett stort transmembrant glykoprotein; APP (amyloid precursor protein). Ansamlas i CNS vid Alzheimers

Amyloidos mekanismer bakom bildning av amyloidfibriller

Systemisk amyloidos amyloidos som involverar flera organsystem. Utgör den absoluta majoriteten av alla amyloidoser.

Primär amyloidos idiopatisk amyloidos, dvs har ingen identifierad orsak

Sekundär amyloidos komplikation av en underliggande kronisk inflammation eller vävnadsförstörande process

Hereditär amyloidos nedärvd mutation i ett protein som ger ökad benägenhet till felveckning och bildning av aggregat

Lokal amyloidos involverar endast ett organ som är utsatt för kronisk retning. Kan bl.a. drabba hud, stämband, tyreoidea och CNS (β-amyloid vid Alzheimers sjukdom)

Behandling av amyloidos Benmärgstransplantation vid myelom • TNF-hämmare vid reumatoid artrit

Cirkumskript Rund och välavgränsad Väldefinerad gräns mellan normal vävnad och lesion Fibroadenom (tumör)

Kapsel Fibrös kapsel som omger cirkumskript Tjock eosinofil gräns omger lesionen med celler samt kollagen Follikulärt tyreoideaadenom

Pushing border Inväxt i och samtidig kompression av omgivande vävnader Kan orsaka en pseudokapsel Flesta former av njurcancer

Infiltrativ Invaderar in och blandar sig med de normala omgivande cellerna Dålig definierad gräns sjukt-friskt Prostataadeno- carcinom

Lobulär Lesionen väl avgränsad på ett anatomiskt vis Avgränsade rundade noduli av celler som efterliknar en normal anatomisk enhet Lobulärt kapillärt hemangiom

Amfofil Affinitet för både sura och basiska celler Unik blandning av rosa och blått till en lila nyans Feokromocytom

Skumceller Makrofager vars cytoplasma är packad med lipider Makrofager har en liten perifer kärna. Lipidvakuoler ger ett glittrligt granulärt utseende Papillär njurcancer

Granulär Cytoplasma innehåller vakuoler eller granulae Skiftande färg men granulär struktur är synbar Granularcellstumör

Keratinisering Keratinproducerande Keratin (horn) är mycket eosinofilt → färgas starkt rosa med rutinfärgning Skivepitelcancer, cervixcancer

Cytologi gren inom patologin där man studerar och diagnostiserar sjukliga processer på cellnivå, framför allt tumörer och tumörliknande sjukdomar men även diverse infektioner

FNAC = fine needle aspiration cytology eller finnålspunktion tunn nål förs in i vävnaden som ska undersökas

Exfolativ cytologi celler samlas upp på annat sätt än FNAC

FNAC använder man ett speciellt verktyg med handtag, spruta och nål Nålen förs in i knölen eller vävnaden som ska undersökas → skapas ett undertryck, varpå man trycker upp och ned för att få ut preparatet. Sedan stryks preparatet ut på ett objektglas.

Stereotaktisk punktion röntgen för att vägleda vart man ska sticka in nålen. Denna metod användes oftare förr för att identifiera mikrokalk i bröstvävnaden, vilket kan vara ett tecken på bröstcancer.

FNAC nackdel 1 Undersökningen är begränsad till framför allt tumördiagnostik samt undersökning av cystor och inflammatoriska processer

FNAC nackdel 2 svårt att skilja mellan högt differentierade maligna tumörer och benigna tumörer

FNAC nackdel 3 Svårt att subtypa lågt differentierade tumörer

Vaginalprov cellprov tas från portio vaginalis (livmodertappen) i cervix; en spatel förs in genom vagina och stryks mot livmodertappen

Sputum (slem från bronker/lungor) låter patienten hosta; det sputum som hen hostar upp samlas upp och analyseras

BAL (bronko-alveolärt lavage) bronkoskop förs ned i luftvägarna via näsa/mun och lungan spolas med lite vätska. Vätskan samlas upp och analyseras. lungsjukdomar

Borstprov borste placeras på ett bronkoskop som förs ned i luftvägarna

Herings kanaler, eller intrahepatiska gallgångar är en del av utflödessystemet av exokrina gallprodukter från levern. Leverstamceller finns här

Feokromocytom (FEO) är en ovanlig, men viktig orsak till sekundär hypertoni

Feokromocytom är en tumör som utgår från den kromafina cellinjen som bildar binjuremärgen

stromacell en typ av cell som utgör vissa typer av bindväv (stödvävnad som omger andra vävnader och organ).

Tumörers blodkärl kaotisk, twisted, ve&artär ej skillnad, pericyte detachmant

angiogenes bidrar även till metastasering.

Angiogenic switch = tidsbegränsad händelse under tumörprogression där obalansen mellan pro-angiogena och anti-angiogena

angiogenic switch ökad syntes av angiogena promotorer och/eller minskad syntes av angiogena inhibitorer.

angiogena inhibitorer & promotorer utsöndras av tumörceller, inflammatoriska celler, stromaceller i vävnaden

vissa proteser frisätter bFGF (basic fibroblast growth factor) är en pro-angiogen faktor som finns lagrad i matrix

Lokal balans mellan pro-angiogena & anti-angiogena faktorer påverkas av tillgängligt syre, mutationer i tumörsup. onkoprot.

Tumörsuppressorn p53 stimulerar normalt uttryck anti-angiogena faktorer (t.ex. thrombospondin-1)

Tumörsuppressorn p53 hämmar normalt ttryck av pro- angiogena faktorer (t.ex. VEGF)

mutation i TP53 ger minskat uttryck av anti-angiogena faktorer och ökad uttryck av pro-angiogena faktorer

Transkription av VEGF påverkas även av signaler i RAS-MAP-kinas-signalvägen

gain of function-mutationer i RAS eller MYC göra att transkription av VEGF uppregleras

antiangiogena läkemedel eventuellt användas vid behandling av olika cancersjukdomar i framtiden ex Avastin

Avastin som fungerar genom att binda in till VEGF och förhindra interaktionen med dess receptor.

1. Invasion av ECM 2. Vaskulär spridning & homing av tumörceller

homing (stamcell) process där stamceller svarar på gradienter av kemoattraktanter

Invasion av ECM 1. Intercellulära förbindelser förloras, 2. Lokal degradering av ECM

Intercellulära förbindelser förloras: Adherens junctions i epitel utgörs av transmembrana E-cadheriner.

E-cadherin-funktion förloras i nästan alla epiteliala cancerformer Loss.mut i cadherin-gener, aktiverng β-catenin-gener, onormalt uttryckTF SNAIL TWIST

Tumörceller utsöndrar proteolytiska enzymer eller stimulerar stromaceller att producera och utsöndra proteaser.

MMPs reglerar tumörinvasion genom att bryta ned basalmembran& interstitium, frisätta proteinbundna GF i ECM

MMP-9 är ett gelatinas som klyver kollagen typ IV i basalmembran och stimulerar frisättning av proteinbundet VEGF i ECM

Epitelceller förankras normalt i laminin och kollagen i basalmembranet med hemidesmosomer (består bl.a. av integriner) och focal adhesions.

Förlust av adhesion leder till apoptos i normala celler

migration sista steget av invasion innebär att tumörceller tar sig genom nedbrutet ECM

stromaceller utsöndrar parakrina effektorer som påverkar tumörcellers rörelse

flesta tumörceller som tar sig ut i blodbanan irkulerar som ensamma celler

tumörceller kan bilda emboli genom att bilda aggregat med trombocyter i cirkulation

alla metastatiska tumörceller så småningom producera makroskopiska metastaser

Plastsen där metastaser förkommer är relaterad till 2 faktorer 1. Anatomisk lokalisation 2. Vaskulär dränering av primära tumören

Metastaser uppstår oftast i den första kapillärbädden hög frekvens av metastaser i lever och lunga

prostatacarcinom tenderar att sprida sig till ben

bronkogena carcinom tenderar att sprida sig till binjurar & hjärna

neuroblastom tenderar att sprida sig till lever & ben

Tumörceller kan uttrycka adhesionsmolekyler vars ligander uttrycks på målorganets endotelceller

Tumörceller i många cancerformer uttrycker exempelvis kemokinreceptorn CXCR4

extravasation släpps ut eller tvingas ut från kärlet som naturligt innehåller det till det omgivande området.

icke-tolerant för tillväxt av sekundära tumörer skelettmuskler och mjälte även om väl vaskulariserade

carcinom i lungan metastaserar i princip alltid

basaliom (basalcellscancer) nästan aldrig metastaserar

Stora tumörer är mer benägna att metastasera

metastasering återspeglar inneboende skillnader i metastatisk potential enligt den deterministiska modellen

deterministiska modellen föreslår att metastasering är oundvikligt i vissa typ av tumörer pga metastatisk fenotyp

mmunövervakning innebär att ett normalt fungerande immunsystem kontinuerligt letar igenom kroppen i jakt på växande maligna celler - eliminering

Cancer uppstår som följd av driver mutations

driver mutations : mutationer i onkogener och tumörsuppressorgener. mutationer är oftast förvärvade snarare än nedärvda

passenger mutations pga inneboende genetisk instabilitet

passenger mutations förekomma i särskilt hög grad i cancerformer som orsakas av mutagena faktorer

Tumörantigener peptider av pass.mut. och driver.mut., icke-mut. proteiner, virala proteiner

Icke-muterade proteiner som uttrycks av tumörceller tyrosinas, cancer-testis antigen

Tyrosinas = enzym som är involverat biosyntes av melanin

tyrosinas uttrycks i stora mängder vid melanom

immunsvaret reagerar mot hög nivå av tyrosinas

Cancer-testis antigen = grupp av tumörantigener som kodas av gener som tystas i alla vuxna vävnader förutom i könsceller i testiklarna.

Spermier uttrycker ej MHC I → cancer-testis antigen presenteras ej på cellyta kan således inte kännas igen av CD8+ T-cell

Cancer-testis antigen är tumörspecifika och kan stimulera anti-tumör immunsvar

Virala proteiner som uttrycks i cancerceller som transformerats av onkogena virus

proteiner som produceras från celler som är latent infekterade av DNA-virus HPV (humant papillomvirus) och EBV (Epstein-Barr-virus)

cancerceller dör pga felreglerad tillväxt, metabolisk stress eller hypoxi → DAMPs

Celler i det medfödda immunförsvaret stimuleras och aktiveras av DAMPs fagocytos av döende celler

Dendritiska celler migrerar till dränerande lymfknutor och presenterar tumörantigener på MHC I

Aktivering av antigen-specifika CD8+ T-celler → proliferation och differentiering till aktiva cytotoxiska T-celler

Th1-celler producerar cytokinen IFN-𝛾 → aktiverar makrofager i vävnaden, destruktion av tumören.

tumörcell förvärvade mutationer i β2-mikroglobulin hopsättning av MHC I förhindras

immune checkpoints inhiberar cytotoxiska T-cellers funktion

immune checkp. inhibitoriska signalvägar som normalt är viktiga för att tolerans mot självantigener, kontroll storl.& duration av immunsvar ej vävnadsskad

proteiner som aktiverar inhibitoriska signalvägar CTLA-4, PD-L1

CTLA-4 = cytotoxic T-lymphocyte-associated protein protein som uttrycks på ytan av T-celler

CTLA-4 Binder till CD80 (B7) på dendritiska celler, hög affinitet → signaler dämpar aktivering av T-cellen

PD-L1 = programmed cell death ligand 1 protein som ofta uttrycks på ytan av tumörceller.

PD-L1 binder in till dess receptor PD-1 på cytotoxiska T-celler → cytotoxiska T-celler förlorar sin förmåga att döda tumörceller

antikroppar som blockerar dessa checkpoints → immunförsvaret kan reagera mot tumörceller.

antikroppar som blockerar dessa checkpoints biverkan autoimmuna tillstånd ex kolit &andra systemiska inflammationer

Mismatch repair (MMR) = process där felaktigt inkorporerade baser ersätts efter DNA- replikation

HNPCC = hereditary nonpolyposis colon cancer utosomalt dominant nedärvt tillstånd ssocierad med ökad risk för koloncancer

HNPCC ökade risken för cancer orsakas av nedärvda mutationer i gener som kodar för proteiner involverade i MMR

Nucleotide-excision repair (NER) = typ av DNA-reparation bl.a. aktiveras vid förekomst av tymin-dimerer som genererats av UV-strålning

Xeroderma pigmentosum = autosomal recessiv genetisk sjukdom karakteriseras av nedsatt förmåga att reparera DNA som skadats av UV-strålning

Xeroderma pigmentosum nedärvda mutationer i gener som kodar för proteiner involverade i NER

Homolog rekombination används normalt för att reparera dubbelsträngat kedjebrott

Homolog rekombination innebär att korta DNA-sekvenser byts ut mellan två homologa kromosomer alternativt mellan två systerkromatider

Homologa kromosomer är åtskilda kromosomer som är väldigt lika då de har samma alleler i samma ordning.

exonukleas-aktivitet så att ssDNA 3’-ändar fås RPA (replication protein A) binder in hindra sekundära strukturer skapas

Strand invasion. 3’-ändarna invaderar de identifierade homologa DNA- sekvenserna (basparning)

defekter i homolog rekombination ökad risk för utveckling av cancer bloom's syndrom, Ataxia telangiectasia, faconis anemi

BRCA1-mutationer högre risk för att utveckla ovarialcancer, prostatacancer, bröstcancer

celler med en defekt version av BRCA1 och 2 utvecklar kromosombrott och svår aneuploidi (onormalt antal kromosomer)

BRCA1 bildar komplex med andra proteiner som deltar i homolog rekombination

BRCA2 är ett slags kontrollprotein som binder till Rad51, viktigt protein vid homolog rekombination.

Likt andra tumörsuppressorer måste båda kopior av BRCA1 och BRCA2 inaktiveras för att cancer ska utvecklas

mutationer i BRCA1 och BRCA2 ses sällan vid sporadiska fall av bröstcancer

tumörsuppressorgener som APC och TP53 ofta inaktiveras i sporadisk cancer.

sporadisk cancer ej ärftlig förändring i deras DNA som skulle öka risken för den cancern.

Normalt uttrycker omogna lymfocyter enzymerna RAG1 och RAG2 → V(D)J-rekombination möjliggörs

mogna B-celler uttrycker enzymet AID (activation-induced cytidine deaminase) katalyserar somatiska hypermutationer och isotype switch

mut i AID → lymfoida neoplasmer.

Infiltrerade cancrar främjar en kronisk inflammation

kakexi utmärgling, mycket försämrat allmäntillstånd

inflammatoriska celler modifierar tumörers mikromiljö så att många hallmarks of cancer möjliggörs.

Infiltrerande leukocyter och aktiverade stromaceller frisätter GF ex. EGF och proteaser som kan frigöra protein- bundna GF i ECM

Proteaser som frigörs från inflammatoriska celler kan bryta ned adhesionsmolekyler → minskad tillväxthämning

Tumörassocierade makrofager uttrycka olika adhesionsmolekyler främjar direkta fysiska interaktioner med tumörceller

Makrofager frisätter proteaser som bygger om matrix invasion möjliggörs.

Faktorer som TNF och EGF stimulerar tumörens motilitet

frisatta från stromaceller som TGF-β kan främja epitelial-mesenkymal övergång, viktigt för invasion och metastasering

faktorer som frisätts från makrofager och stromaceller bidrar till en immunosuppressiv mikromiljö i tumörer.

TGF-β bidra till rekrytering av T-reg eller inhibera cytotoxiska T-celler.

Benigna tumörer är betydligt vanligare än maligna tumörer

Cancer orsakar ca 25% av alla dödsfall i Sverige

Kväveoxidsyntas (Nitric oxide synthases (NOS enzymer som katalyserar produktionen av kväveoxid (NO) från L-arginin

A sole member makes up the type II interferons is called IFN-γ (gamma)

Click

Type

Listen

Games

Drucken