LÄG042 Patologi Block 4 (nr1)

hallmark 1 Självförsörjning av tillväxtfaktorer

hallmark 2 Okänslighet för tillväxthämmande signaler

hallmark 3 Förändrad cellulär metabolism

hallmark 4 Undvikande av apoptos

hallmark 5 Obegränsad replikativ potential

hallmark 6 Pågående angiogenes

hallmark 7 Invasion & metastasering

hallmark 8 Undvikande av immunövervakning

cancer genetiska förändringar pga Genomisk instabilitet, Cancerfrämjande inflammation

mutationer som reglerar hallmarks ses i alla cancerformer

självförsörjning av tillväxtfaktorer gain of function mut proto-onko till onkogen

Onkogener normala gener som genom genetiska avvikelser ger malign transformation av cellen

onkogen normala gener som genom genetiska avvikelser ger malign transformation av cellen.

onkogen aktiverad av gain of function- mutation

Proto-onkogener onkogener som inte förändrats och fyller en normal funktion i cellen

Proto-onkogener kan utvecklas till onkogener punktmut i suppressorgen, onkogen mångfaldigas, translok

Punktmutation i supressorgener produktion av ett protein är ständigt aktiv

Onkogenen kan kopieras och mångfaldigas ökad produktion av dess protein

Translokationer av proto-onkogenen till nära ett aktivt promotor-område → ökat uttryck av onkogenen

Onkoproteiner (ex RAS) proteiner som onkogener kodar för. Funktion är att främja celltillväxt, även i frånvaro av normala tillväxtfrämjande signaler

GF till R -> aktivering, signalöverförande proteiner ->intrac. kaskad second messenger -> indukt aktiv reg faktorer -> transkrip, transl cellkomponenter

Tumörceller kan utsöndra egna tillväxtfaktorer eller inducera stromaceller att utsöndra lokala tillväxtfaktorer

Normalt sker endast parakrin signalering vad gäller tillväxtfaktorer

Vissa cancerceller börjar producera samma tillväxtfaktor som de svarar på glioblastom utsöndrar PDGF och har PDGF-R

Många receptorer för tillväxtfaktorer fungerar som onkoproteiner när de muteras eller amplifieras

EGF (epidermal growth factor) Receptorer familj av receptor tyrosinkinaser.

Amplifiering av EGF-receptorer har dokumenterats i många cancerformer: ERBB!, HER2

innebär konstant autofosforylering av intracellulära adaptor-proteiner mitogena signaler genereras i cellen trots avsaknad av tillväxtfaktorer

kronisk myeloisk leukemi (KML) orsakas av transaktion mellan kromosom 9 och 21 → fusionsgenen BCR-ABL

fusionsgenen BCR-ABL kan translateras till ett konstitutivt aktivt tyrosinkinas

ronisk myeloisk leukemi (KML) ständigt aktiv proliferation av myeloida celler i benmärgen

Cancerceller förvärvar ofta mutationer i gener som kodar för ignalmolekyler nedströms om tillväxtfaktor-receptorer

RAS = den vanligast muterade onkogenen i mänskliga tumörer. Kodar för proteinet RAS som tillhör en familj av små G-proteiner.

är RAS är bundet till GDP är det inaktiverat när RAS är bundet till GTP är det aktiverat.

Eftersom RAS har ett inneboende GTPase kommer aktiverat RAS snabbt inaktiveras genom hydrolys av GTP till GDP

GAP (GTPase activating protein)

RAS aktiveras oftast av punktmutationer i aminosyra-rester inom GTP-bindande domänen eller i den enzymatiska region som sköter GTP-hydrolys

ABL = proto-onkogen, genprodukt ABL har tyrosinkinas-aktivitet

kronisk myeloisk leukemi translokeras en del av ABL-genen från kromosom 9 till kromosom 22 → fuserar med en del av BCR-genen.

Fusionsgenen BCR-ABL kodar för ett protein som innehåller tyrosinkinas-domänen och en BCR-domän som ger en konstitutiv tyrosinkinas-aktivitet

produkter från onkogenerna MYC, MYB, JUN, FOS och REL fungerar som transkriptionsfaktorer, uttryck GF gener

MYC fungerar främst genom att aktivera transkription av andra tillväxtfrämjande gener

MYC Cykliner och CDK → progression av cellcykeln

Felaktig reglering av MYC kan uppstå från en translokation mellan kromosom 8 och 14 vid Burkittlymfom.

Translokationen gör att MYC och IGH (immunoglobulin heavy locus) hamnar nära varandra och transkriberas tillsammans.

Burkittlymfom ökad proliferation av B-celler

Cykliner proteinfamilj som är regulatoriska subenheter till CDK medierar bindning till det substrat CDK ska binda til

illväxtfaktorer aktiverar transkription av olika cyklin-gener beroende på i vilken del av cellcykeln

CDK = cyklin-beroende kinaser, grupp enzymer som fosforylerar proteiner som är viktiga för progression av cellcykeln.

Mängden CDK i cellen är konstant, men aktivitet förändras under cellcykelns progression beroende på vilka cykliner som finns närvarande

CDKI = CDK-inhibitorer, proteiner som inhiberar CDK. se till att cellcykeln ej fortgår innan befintlig fas har slutförts

CDKI nedregleras av mitogena signalvägar ex p16, p21

G1 checkpoint = kontrollerar övergång från G1-fas till S-fas. "point of no return”- Storlek, Näringsämnen, Tillväxtfaktorer, DNA-fullständighet

G2 checkpoint = kontrollerar övergång från G2-fas till M-fas - DNA-fullständighet - DNA-replikation

CDKI → cell cycle arrest. Samtidigt stimuleras cellens reparationsmekanismer.

Om reparation inte är möjligt genomgår cellen apoptos eller blir senescent.

Defekter i G1 checkpoint är speciellt viktiga i cancer leder till ökad celldelning

Gain of function-mutationer i gener för cyklin D eller CDK4 Loss of function-mutationer i gener för CDKI

gain of funct. amplif CDK4 vid melanom, sarkom, glioblastom

loss of funct. CDKN2A -> p16 pancreascarcinom, glioblastom

Tumörsuppressorer = proteiner som har en hämmande effekt på progression av cellcykeln, apoptos

Tumörsuppressorer ex RB, p53 motsatt effekt jämfört med onkogener

RB = tumörsuppressor, är negativ regulator för cellcykeln. Funktion är att reglera G1 checkpoint

RB inhiberar transkriptionsfaktorerna E2F ars målgener är viktiga vid replikation

Graden av fosforylering styr hur aktiv RB är och hur väl proteinet kan interagera med E2F:

Signaler som stimulerar progression av cellcykeln → fosforylering & inaktivering av RB

RB lossnar från E2F E2F kan binda in till och stimulera transkription

Signaler som blockerar progression av cellcykeln → hypofosforylering av RB, bibehålls i ett aktiverat tillstånd

E2F = grupp transkriptionsfaktorer som reglerar uttryck av S-fas-gener.

När RB fosforyleras och lossnar från E2F ökat uttryck av bl.a. cyklin E

p53 = tumörsuppressor och transkriptionsfaktor övervakare av inre stress i cellen.

p53 association med MDM2 är ett protein som ser till att p53 bryts ned.

DNA skada elr stress stabiliserar p53 ex av ATM

p53-inducerad cell cycle arrest. p53 stimulerar transkription av p21 (en CDKI)

p21 binder till och blockerar cyklin- CDK-komplex förhindrar fosforylering av RB

Om skadan inte kan repareras stimulerar p53 cellen att gå in i senscens eller apoptos

p53-inducerad senescens stadie inte längre delar pga för mycket DNA-skador

senescens kroniskt uttryck av tumörsuppressorer (p53/p21/p16 osv)

Åldrande är alltså en baksida av aktivt cancerförsvar senescens (cellåldrande)

p53-inducerad apoptos. via intrinsic pathway med irreversibla DNA-skador

medieras av uppreglering av flera pro-apoptotiska gener BAX, PUMA

Över 70% av alla humana cancerformer uppvisar defekt i TP53 (genen för p53

TGF-β = transforming growth factor β, tillväxtfaktor fungerar som en cytokin

Uttrycks normalt i epitelceller, endotelceller, hematopoetiska stamc. TGF-β potent inhibitor av proliferation, motverkar celldelning

TGF-β reglerar cellulära processer genom att binda in till ett komplex som består av TGF-β-receptor I & II

Inbindning av TGF-β → dimerisering av receptorer Intracellulär kaskad aktiveras

TGF-β Aktivering av transkriptionsfaktorer uppreg CDKI, nedreg MYC CDK4

Mutationer i TGF-β-receptor typ II koloncancer, magsäck, endometrium

Mutationer i SMAD4 (i pancreascancer) 1 av 10 proteiner som är involverat i TGN-β-signalering)

Tight junctions = multiprotein-komplex, trasm.prot. claudiner finns mest apikalt på epitelcellers laterala sida

claudiner, håller ihop epitelceller förankras till aktinfilament i cytoskelettet

TJ förhindra paracellulär transport

Adherens junction = proteinkomplex basalt om tight junctions. transmembrana proteinet cadherin

transmembrana proteinet cadherin intrac. i aktinfilament, extrac. binder cadherin intilliggande epitelc.

Desmosomer = små punktförbindelser mellan epitelceller som förankras i intracellulära intermediärfilament

Kontaktinhibition = regulatorisk mekanism vars funktion är att se till att celler växer i ett lager som endast är en cell tjockt (monolager)

konfluens i monolagret (antal celler konstant) innebär att proliferationshastighet står i balans med celldöd

E-cadherin = Ca2+-beroende glykoprotein bygger upp adherens junctions

E-cadherin är viktig för epitelets kontaktinhibition

NF2 kodar för proteinet merlin (kallas även neurofibromin-2) verkar nedströms om E-cadherin i signalväg hjälper bibehålla kontaktinhibition.

Homozygot förlust av NF2 orsakar flera neurala tumörer

E-cadherin kan eventuellt reglera kontaktinhibition genom förmåga att binda till β-catenin.

β-catenin är ett annat signalprotein viktig i WNT-signalvägen

Familjär adenomatös polypos (FAP) = ovanlig genetisk sjukdom orsakas av mutationer i tumörsuppressorgenen APC.

FAP adenomatösa polyper (benigna adenom) i colon;

essa polyper tenderar att genomgå malign transformation → koloncancer FAP

APC = tumörsuppressorgen som har anti-proliferativa effekter gen kodar cytoplasmatiskt protein, nedbrytning av β-catenin.

I vilande celler bildar β-catenin destruktionskomplex tsm APC-proteinet, nedbrytning β-catenin

WNTs är lösliga faktorer binder till WNT-R på cellmembranet intrac. kaskad, APC-medierad nedbrytning av β-catenin förhindras

β-catenin translokeras till cellkärnan & aktiverar transkription av målgener, cellproliferation

I frånvaro av WNT-signalering hålls nivåer av β-catenin låga pga destruktionskomplexet.

cancerc. har Högt glukos-upptag, mer glukos → laktat i glykolysen, och mer glutamin-upptag

Cancerceller beroende av glukos för energi. glukos -> ATP + resprod laktat i aerob glykolys

aerob glukos 2ATP per glukos molekyl

anaerob glykolys förser snabbt växande cancerceller med intermediärer som behövs för syntes av cellulära komponenter

Glukos-6-fosfat (intermediär i glykolysen) metaboliseras i pentos-fosfat-vägen. ger NADPH& ribos-5-fosfat.

NADPH viktig för syntes av fettsyror och kolesterol

ribos-5-fosfat är viktig för syntes av nukleotider

acetyl-CoA används för att syntetisera kkolesterol.

Acetyl-CoA genereras från pyruvat (slutprodukten i glykolysen) i en reaktion som katalyseras av PDH i mitokondriens matrix

Acetyl- CoA transporteras sedan ut i cytosolen genom att kondensera med citrat -> använd i kolesterolsynt.

metaboliska omprogrammering genom intracellulära signalkaskader nedströms om tillväxtfaktor-receptorer.

GF mer glukosupptag, inhib pyruvatkinas

Pyruvatkinas är det enzym som katalyserar det sista steget i glykolysen fosfoenolpyruvat → pyruvat, vid inhib glykolytiska intermediärer

metabolism Signal nedströms om RAS

MYC stödjer anabol metabolism o celltillväxt ökad glykolys, uppreg av glutaminas

Autofagi (”self eating”) är en överlevnadsmekanism vid näringsbrist. Autofagi innebär lysosomal nedbrytning av cellens egna komponenter

Onkometaboliter avser intermediärer i cellulär metabolism som ackumuleras i onormalt hög nivå uppströms eller nedströms om metabola defekter

onkometabolism Isocitrat dehydrogenas (IDH) normalt katalyserar isocitrat till ⍺-ketoglutarat i citronsyracykeln.

Punktmutation i IDH-genen som gör att en aminosyra i enzymets aktiva sätet byts ut muterat IDH (mIDH) förlorar sin normala funktion

mIDH istället omvandla ⍺-ketoglutarat till 2-hydroxyglutarat (2-HG)

2-HG fungerar som en inhibitor av TET2 som normalt reglerar DNA-metylering.

Muterat IDH är fungerar alltså som ett onkoprotein då enzymet producerar 2-HG(onkometabolit)

lkm specifika mIDH-hämmare.

Caspaser är en grupp av cystein-proteaser atalyserar nedbrytning av peptidbindningar

Caspaser finns ”hela tiden” i cellen men är normalt inaktiverade.

Aktivering av caspaser beror på balansen mellan pro-apoptotiska och anti-apoptotiska proteiner.

Bcl-2 är en familj med drygt 20 st regulator-proteiner eglerar caspaser genom att antingen inhibera eller aktivera dem

Anti-apoptotiska proteiner: Bcl-2

Pro-apoptotiska proteiner: BH3-only proteiner - Bax - Bak

Intrinsic pathway aktiveras av en intracellulär signal Huruvida cellen dör eller inte bestäms av mitokondriens permeabilitet

mitokondriens permeabilitet regleras av Bcl-2-proteinerna

BH3-only proteiner aktiverar Bax o Bak Samtidigt inhib deanti-apoptotiska proteiner Bcl-2

Oligomerisering av Bax och Bak dimerer som bildar porer i mitokondriens membran

Cytokrom C och andra mitokondriella proteiner läcker ut i cytoplasman

Cytokrom C + APAF-1 aktiverar caspase-9 Nedströms aktivering av andra caspaser

Vid DNA-skador som inte går att laga kommer p53 normalt stimulera transkription av BH3-only proteiner (PUMA och NOXA)

PUMA &NOXA leder till aktivering av Bax och Bak

Förlust av p53 förhindrar uppreglering av PUMA → cellen överlever DNA-skador

Amplifiering av anti-apoptotiska proteiner i Bcl-2-familjen uttrycks onormalt mycket kan celler undgå apoptos

lkm MDM2-hämmare som reaktiverar p53 och inducerar apoptos i tumörer med MDM2-amplifierin

Mekanismen bakom replikativ senescens involverar progressiv förkortning av telomerer

Telomerer är en repetitiv DNA-sekvens i ändan på linjära kromosomer.

ubbelsträngat kedjebrott → aktivering av p53 (via ATM) → cell cycle arrest → senscens

I celler med mutationer i TP53 eller RB kommer NHEJ aktiveras istället i försök att rädda cellen.

NHEJ resulterar i dicentriska kromosomer som dras isär i anafas nya dubbelsträngade kedjebrott genereras.

NHEJ genomisk instabilitet

genomiska instabilitet leder så småningom till mitotisk katastrof och massiv apoptos. måste undvikas i en cancercell.

Enzymet telomeras uttrycks i alla könsceller och i vissa stamceller.

Enzymet telomeras funktion förlänga telomerer i slutet av replikation

Enzymet telomeras är ett RNA-beroende DNA-polymeras som kan syntetisera DNA med hjälp av RNA som mall

I 85-95% av alla cancer- former bibehålls telomerlängden i tumörceller pga uppreglering av telomeras → obegränsad celldelning möjliggörs

ca 5% av cancerceller använder alternativ telomer-förlängning n process som är beroende av DNA-rekombination.

Celler i en liten tumör på upp till 1-2 mm i diameter överlever genom passiv diffusion av syre och näringsämnen.

Växande tumörer kan stimulera sprotuing angiogenes nya kärl växer ut från existerande kärl.

Nybildade endotelceller utsöndrar tillväxtfaktorer såsom IGFs och PDGF som stimulerar tillväxt av intilliggande tumörceller.

Cancer ökar med ca 1.7% per år i Sverige

Neoplasi = nybildning, kontinuerlig och okontrollerad nybildning och tillväxt av celler till följd av genetiska och epigenetiska förändringar

En neoplasi är en autonom växt går fortare än omgivande vävnad

neoplasi är oändamålsenlig för organismen kan resultera i värdorganismens död

Tumör = svullnad solid abnorm massa utan fysiologisk funktion

tumör Kan orsakas av neoplasi kallas då neoplasm på engelska

Benign tumör = godartad tumör mikro&makroskopiska egenskaper tyder på förbli lokaliserad

Malign tumör = elakartad tumör (kallas neoplasm på engelska mikrosko&makroskopiska egenskaper tumören invadera, metastasera

Maligna tumörer kallas för cancer

både solid o hematologiska tumörer = organ med 2 komponender Parenkymet &stroma

Parenkymet består av transformerade eller neoplastiska celler (tumörceller)

stroma består av bindväv, blodkärl och inflammatoriska celler. Är viktigt för tumörtillväxt

Cancerstamceller (CSCs) = cancerceller har liknande egenskaper som normala stamceller

Cancerstamceller (CSCs) kan ge upphov till alla celltyper som hittas i ett visst cancerprov

CSCs kan regenerera tumörer genom självförnyelse och differentiering

CSCs antas finnas kvar i tumörer som en särskild population orsaka återfall och metastasering genom att ge upphov till nya tumörer.

CSC Klassiska modellen föreslår att tumörer är hierarkiskt organiserade med cancerstamceller högst upp

klassiska modellen CSCs kan enligt modellen regenerera icke-CSCs i tumören

CSC Stokastiska modellen menar att cancerogena mutationer i vilken cell som helst i kroppen, leda till cancer.

CSC Alternativa modellen inkluderar aspekter i både klassiska modellen och stokastiska modellen.

benigna tumörer betecknas genom att addera ändelsen -om till den celltyp från vilken tumören uppstått ex fibrom

benigna epiteliala tumörer adenom, papillom, cystom, cystadenom

Adenom = benign benigna epiteliala tumörer som producerar körtel- liknande strukturer

Adenom malign maligna epiteliala tumörer som utgår från körtlar men saknar ett körtelformat växtsätt, körtelepitel elr enskiktat epitel slemhinnor

Papillom = benign epitelial tumör som växer på vilken yta som helst utväxer av fibrovaskulärt stroma täckta av tumörceller.flerskiktat skivepitel

cystom benign epitelial tumör som växer som en cysta

Cystadenom = benign epitelial tumör som uppstår i körtelepitel, i vilken ansamling av cystisk vätska bildas. äggstockarna

sarkom malign tumör som uppstår från mesenkymala celler

En term adderas före sarkom beroende på vilka celltyper som bygger upp tumören

maligna tumörer som uppstår från mesenkymala celler i blodet leukemier

maligna tumörer som uppstår från mesenkymala celler i lymfa sarkom (?) kallas lymfom

Carcinom = malign tumör som uppstår från epitelceller oavsett ursprungsvävnad

Alla maligna epiteliala cancerformer benämns som carcinom oavsett vilket groddlager epitelet utvecklats från

maligna tumörer som uppstår i tubulärt epitel (mesoderm), hud (ektoderm) och mag-tarm-kanal (endoderm) betraktas alla som carcinom.

Adenocarcinom carcinom som uppstår i körtelvävnad

Skivepitelcancer = squamous cell carcinoma carcinom som uppstår i skivepitel i t.ex. hud, lunga, esophagus eller vagina

Odifferentierat carcinom = poorly differentiated carcinoma carcinom som uppstått i en vävnad eller ett organ som inte kan identifieras

Om ett carcinom upptäcks tidigt brukar det kallas carcinom in situ

carcinom in situ, uppvisar alla tecken på cancer på cellnivå men man kan inte se att den spridit sig genom BM

Mixad tumör = tumör som består av flera olika celltyper Uppstår från en gemensam celltyp som har förmåga att differentiera i flera linjer

pleomorf adenom (se bild) är en benign mixad tumör spottkörtlar och består av epiteliala komponenter i en fibromyxoid stroma

långsamt växande typ av cancer som vanligtvis bildas i de djupa mjuka vävnaderna i benen eller bålen (bröst och buk) low-grade fibromyxoid carcinoma

Teratom = speciell typ av mixad tumör som består av mogna/omogna celler eller vävnader som deriverats från mer än ett groddlager

teratom Utgår från totipotenta groddceller som normalt finns i ovarier och testis

Benigna & maligna tumörer kan klassificeras baserat på 1. Differentiering & anaplasi 2. Lokal invasion 3. Metastasering

Differentiering avser i vilken utsträckning tumörer liknar de celler i parenkymet som tumören har utvecklats ifrån

Differentiering avser i vilken utsträckning tumörer liknar celler i parenkym morfologiskt och funktionellt

Benigna tumörer består av väldifferentierade celler som är väldigt lika motsvarande normala celler

Maligna tumörer uppvisar istället ett brett spektrum av differentiering av parenkymala celler

Anaplasi = brist på differentiering.

tumör sägs vara anaplastisk om den består av odifferentierade celler → detta är ett tecken på malignitet

Uppkomst av anaplastiska tumörer kan ske dels genom dedifferentiering av specialiserade celler, brist på differentiering av stamceller

Anaplastiska celler karakteriseras av pleomorfism, nukleär abnormitet, ratio cellk.&cytopl. jättecell, atypisk mitos, ej polaritet

Pleomorfism variation i cellstorlek & form

Nukleära abnormiteter: hyperkromasi, variation i kärnans storlek, form eller ovanligt framträdande nukleol. Nukleoler kan bli väldigt stora

Ökad cellkärna-cytoplasma-ratio kan efterfölja ökad storlek på cellkärnan

Förlust av polaritet anaplastiska celler saknar igenkännliga orienteringsmönster i förhållande till varandra

Anaplastiska celler kan växa inkapslat/pushing border eller infiltrativt

Graden av differentiering hos tumörceller styr funktion

Väldifferentierade tumörceller i benigna tumörer &vissa cancerformer tenderar behålla normala funktioner som hos deras normala motsvarigheter

Anaplastiska tumörceller i maligna tumörer är mycket mindre benägna att ha specialiserade funktionella aktiviteter

Väldifferentierade tumörer i endokrina körtlar utsöndrar ofta de hormoner som är karakteristiska för de celler tumören uppstått från

Vid väldifferentierad skivepitelcancer producerar tumörceller keratin

Vid väldifferentierade hepatocellulära carcinom utsöndrar tumörceller galla

väldiff tumör I andra fall uppstår oväntade funktioner → produktion av ektopiska hormon

Dysplasi = onormal tillväxt eller utveckling av celler och/eller organ precancerös, patofysiologisk förändring i vävnader.

Dysplasi kännetecknas morfologiskt av cytologiska förändringar, i kombo med förändrad vävnadsarkitektur

Epitelial dysplasi karakteriseras av: pleomorfism, nukleär abnormitet, atypiska mitoser

Nukleära abnormiteter (vid dysplasi) onormalt stora cellkärnor, hyperkromasi

Atypiska mitoser → vid dysplastiskt flerskiktat skivepitel ses mitoser i hela epitelet, dvs inte endast i stratum basale

uttalad epitelial dysplasi som involverar hela epitelets tjocklek benämns lesionen som carcinom in situ

carcinom in situ är ett preinvasivt stadium av cancer

dysplasi inte är synonymt med cancer. mild epitelial dysplasi inte involverar hela epitelets tjocklek går tillbaka helt

förekomst av dysplasi generellt ökad risk för utveckling av invasiv cancer.

Tillväxt av maligna tumörer åtföljs av • Progressiv infiltration • Invasion • Förstörelse av omgivande vävnader

benigna tumörer växer och expanderar långsamt kapsel av komprimerad fibrös vävnad utvecklas

Kompression av växande tumör → hypoxi i vävnaden Hypoxiska skador inducerar aktivering av stromaceller

Stromaceller som fibroblaster utsöndrar matrixkomponenter Kapsel uppstår som omsluter tumören

Kapseln består i huvudsak av ECM som deponerats av stromaceller

Inkapslingen gör att tumören blir diskret, rörlig (icke-fixerad) och lätt att ta bort kirurgiskt

alla benigna tumörer är inte inkapslade snarare diskret definierade

A leiomyoma, also known as a fibroid is a benign smooth muscle tumor that very rarely becomes cancer (0.1%)

leiomyom i uterus avgränsas diskret från omgivande glatt muskulatur komprimerat, normalt myometrium, men saknar en kapsel

Maligna tumörer (cancer) saknar väldefinierade kapslar.

malign tumör LM kan små utskott ses som infiltrerar intilliggande strukturer.

Maligna tumörer karakteriseras av förmågan att metastasera. Benigna tumörer har per definition ingen förmåga att metastasera

metastasering påverkas av Graden av differentiering, Storlek på primärtumör

ju mer anaplastiska tumörceller desto mer troligt är metastasering

Leukemi och lymfom är specialfall Dessa tumörer deriveras från blodbildande celler ut i blodbana

alla leukemier och lymfom antas ha spridit sig redan vid diagnostisering och anses således alltid vara maligna.

Maligna tumörer sprider sig på ett av följande tre sätt: transcoelomisk, lymfogen, hematogen -spridning

Transcoelomisk spridning sker när tumörer invaderar en naturlig kropphålighet

Transcoelomisk spridning karakteristiskt för ovarialcancer → sprider sig till och täcker peritoneum

Lymfogen spridning = metastasering via lymfsystemet karakteristiskt för carcinom.

Mönstret för vilka lymfkörtlar som involveras beror på vart den primära tumören finns.

Lungcarcinom som uppstår i andningsvägar metastaserar primärt till regionala bronkiella lymfnoder och sedan till tracheobronkiella lymfnoder

I vissa fall kan lungcarcinom passera alla lymfnoder och på så sätt ta sig in i blodbanan via ductus thoracicus

Hematogen spridning = metastasering via blodkärl karakteristiskt för sarkom

Vener penetreras lättare av tumörceller jämfört med artärer

Genom venös invasion följer tumörceller med det venösa flödet dränerar vävnaden och fastnar sedan i den första kapillärbädden

alla cancerformer kan sprida sig med lymfohematogen spridning efts lymf o vaskulärt system nära

Regionala lymfkörtlar, Mer centrala lymfkörtlar, Ductus thoracicus Högerhjärtat, Lungmetastaser, Eventuellt vänsterhjärtat & hela kroppen

Lungcancer → lymfnoder, skelett, lever, CNS, binjurar

Bröstcancer → lymfnoder, skelett, lungor, lever

Endometriecancer → lymfnoder, ovarier, lungor

Gastrointestinal cancer → lymfnoder, lever, lungor

Prostatacancer → lymfnoder, axial skelett (sklerotiska)

Benigna och maligna tumörer kan särskiljas baserat på: Graden av differentiering • Tillväxthastighet • Lokal invasivitet • Metastasering

Borderline maligna tumörer = låggradigt maligna tumörer lång överlevnad men flera lokala recidiv uppstår

Borderline maligna tumörer kräver flera kirurgiska ingrepp under lång tid

Borderline maligna tumörer serösa epiteliala ovarietumörer

Majoriteten av alla cancrar utvecklas de novo via dysplasi, från benign, konsik inflam/infekt, honmonell överstimuli.

Utveckling från benign tumör normal vävnad → adenom → carcinom

Colonadenom → adenocarcinom

Pigment nevus → malignt melanom

Multipla osteokondrom → kondrosarkom

Hepatit → hepatocellulärt carcinom

Gastrit → ventrikeladenocarcinom

Bronkit → lungcancer

↑ östrogen → hyperplasi av endometriet → adenocarcinom

tumörer sprider sig primärt genom lokal invasion sedan metastasering

Metastasering kan vara transcoelomisk, lymfogen, hematogen eller lymfohematogen

primärtumör fastställa histologisk typ, färga in för olika tumör-specifika markörer

tumör-specifika markörer: PSA, S100;HMB45, melanA, ER, PR, GATA3

ER, PR och GATA3 bröstcancer

S100, HMB45 och melanA malignt melanom

PSA prostatacancer

identifiera differentiering av tumörer ljusmikro, immunohistok, elektronmikro, flödescytom, molekylär patologi

TNM-gradering T=tumor, N=nodes, M=metastases

T0 ingen tumör

T1-T3 graden av tumören& spridning. T3 innebär att tumören bryter genom organytan

N0 inga lymfnoder är drabbade

N1 närmre lymfnoder drabbade

N2 lymfnoder längre bort drabbade

M1 singelmetastas

MX fler mer avlägsna metastaser ger ett högre nummer

Epidemiologi läran om sjukdomars utbredning, orsaker och förlopp

Cancerincidens antalet nya fall av cancer per år och invånare

Cancerprevalens antalet cancerfall inom en viss population vid en given tidpunkt

Cancermortalitet antalet dödsfall per cancer per år och invånare

WHO att det fanns ca 14.1 miljoner nya fall av cancer globalt 8.2 miljoner dödsfall

miljöfaktorer som bidrar till cancerutveckling: diet, fetma, rökning, alkohol, reproduktiv historia, infektioner, strålning, förorenig, lkm

orsakar infektiösa agens ca 16% av alla cancerfall globalt Helicobacter pylori samt virusen HPV, HBV och EBV

De vanligaste cancerformerna i Sverige idag är bröst, prostata, hud, kolon, lung, malignt melanom

De vanligaste cancerformerna som leder till död är lung, prostata, kolon, pancreas, bröst

Hos barn är de vanligaste cancerformerna: leukemi, lymfom, hjärntumör, sarkom njurcancer

Sarkom är ett gemensamt namn för cancer i kroppens stödjevävnader. skelett, brosk, bindväv, muskler med mera.

Mortaliteten är lägre hos barn jämfört med hos vuxna. 80% av drabbade barn lever 20 år efter diagnostisering.

Uppkomst av de flesta barncancrar är okänd slumpmässiga genförändringar är en viktig orsak.

Genetisk bakgrund har alltså större betydelse hos barn jämfört med hos vuxna. (trisomi 21 ökad risk)

Cancer är en genomisk sjukdom som orsakas av ackumulering av mutationer som förändrar funktion hos en begränsad andel av alla 20 000 mänskliga gener.

Mutationer som ger upphov till cancergener kan... förvärvas(miljöfaktorer), uppstå spontant, nedärvas

90% av alla cancerfall uppstår sporadiskt Endast 10% av alla cancerfall orsakas av ärftliga faktorer

Cancerceller är monoklonala. innebär att varje cell i en individuell tumör har sitt ursprung i en gemensam cell, delar mut. fanns i ursprungscellen

Onkogener = normala gener som genom genetiska avvikelser ger malign transformation av cellen.

onkogen Den genetiska avvikelsen är oftast en aktiverande gain of function- mutation

normala gener som kan aktiveras till onkogener proto-onkogener

lesta onkoproteiner är transkriptionsfaktorer eller proteiner som deltar i tillväxtstimulerande intracellulära signalvägar

Onkogener anses vara dominanta mutation i 1 allel räcker för att ge en proto-onkogen effekt

Tumörsuppressorgener = gener som kodar för tumörsuppressorer vilket är proteiner som på olika sätt förhindrar okontrollerad tillväxt.

Tumörsuppressorer har en hämmande effekt på progression av cellcykeln, stimulerar cellen att gå in i apoptos

båda alleler av en tumör- suppressorgen vara muterade loss.of.f. för att malign transformation ska ske.

Tumörsuppressorgener kan delas in i 2 undergrupper: governors, guardians

Governors = fungerar som viktiga bromsar på cellproliferation Exempel: RB

Guardians = ansvarar för att upptäcka DNA-skador Exempel: p53

DNA-reparationsgener = gener som kodar för enzymer som är involverade i DNA-reparation.

2 andra grupper av cancergener: gener som reglerar apoptos och gener som reglerar interaktion mellan tumörceller och immunceller.

Driver mutationer = mutationer som förändrar funktion av cancergener på så sätt direkt bidrar till utveckling eller progression av en given cancer.

Driver mutationer förvärvas oftast, tenderar att finnas tätt nära varandra inom samma cancergener

Passenger mutationer påverkar inte tumörcellers beteende och är förvärvade mutationer som inte har någon effekt på överlevnad(?)

passager mutationer uppstår slumpmässigt finns de spridda genom hela genomet

Passenger mut. kan förekomma i särskilt hög grad i förhållande till drivermut. vid cancerformer som orsakas av mutagena faktorer

punktmutation i en gen kan antingen aktivera eller inaktivera genens proteinprodukt:

Punktmutationer som omvandlar proto-onkogener → onkogener genererar generellt en gain of function-mutation (förändr. a.a. i domän)

ex punktmut. omvandlar RAS till en cancergen

Punktmutationer & deletioner eller duplikationer i tumörsuppressorgener funktion av tumörsuppressorn i fråga reduceras eller inaktiveras helt

punktmut. ex. tumörsuppressor pinktmut. i TP53 inaktiverar dess proteinprodukt p53

Rearrangemang av gener kan uppstå som följd av: translokation, inversion

Translokation = delar av 2 kromosomer byter plats med varandra följd av reparation av DSB i DNA under meios

Inversion = segment inom en kromosom vänder sig → hamnar i motsatt riktning

translokationer och inversioner är nära associerade med vissa maligniteter främst tumörer som deriveras från hematopoetiska, mesenkymala celler

translok. och inversion förändra proto-onko på 2 sätt överdrivet uttryck av proto-onkogener elr fusionsgen-> nytt protein

överdrivet uttryck av proto-onkogener resultat av proto-onkogener från reg. element till aktiv promotor elr. enhancer.

Burkittlymfom = malign tumörsjukdom, translokation kromosom 8 och 14 → MYC (TF) och IGH (immunoglobulin heavy locus)

Follikulärt lymfom = malign tumörsjukdom, balanserad translokation kromosom 14 och 18 →anti-apoptotiska genen BCL2 och IGH transkrb. tsm.

Kronisk myeloid leukemi (KML), balanserad translokation kromosom 9 och 22, Philadelphia-kromosomen, BCR-ABL

BCR-(ABL tyrosinkinas domän) konstitutiv tyrosinkinas aktivitet

Lymfoida tumörer är associerade med återkommande genrearrangemang normala lymfocyer enzym inducerar DNA-skador rekomb. antikroppsg.& TCR-gen

genrearrangemang myeloida tumörer och sarkom

Till skillnad från lymfoida tumörer vet man inte orsaken till DNA-kedjebrott som leder till genrearrangemang i myeloida tumörer och sarkom.

I allmänhet leder rearrangemangen som ses till bildandet av fusionsgener om kodar för hyperreaktiva tyrosinkinaser elr onkogena TF

Ewing’s sarkom är en typ av cancer som vanligen uppstår i ben. translokation krom. 11 och 22 → fusionsgen EWS-FL1(onkogen FT)

För att tumörsuppressorer ska bidra till cancerutveckling krävs att båda alleler inaktiveras

tumörsup. mut. vanlig mekanism: inaktiverande punktmutation i ena allelen efterföljs av en deletion av den andra allelen.

Retinoblastom = ovanlig barncancer som ger en tumör i ögats retina båda alleler av RB i kromosom 13q14 måste vara inaktiverade

Proto-onkogener kan omvandlas till onkogener genom genamplifiering

Genamplifiering innebär att antalet kopior av en viss gen ökar utan proportionerlig ökning av andra gener

genamplifiering ofta resultat av duplikation

Amplifiering av NMYC ses vid 25-30% av alla fall av neuroblastom. Neuroblastom är en typ av cancer som bildas i vissa typer av nervvävnad.

NMYCk kodar för TF Amplifiering av NMYC vid neuroblastom är associerad med dålig prognos

Amplifiering av HER2 ses vid 20% av alla fall av bröstcancer. HER2 (ERBB2) kodar för en EGF- receptor, dvs typ av tillväxtfaktor-receptor

Aneuploidi = avvikelse av antalet kromosomer. normala celler har dubbla kromosomuppsättningar

neuploidi ses vanligen i cancerceller (vanligast vid carcinom)

aneuploidi orsak till cancerutveckling snarare än en konsekvens av utveckling

Aneuploidi är ofta ett resultat av fel i M checkpoint vars funktion förhindra felaktig separering av systerkromatider metafas->anafas i mitos.

aneuploidi som uppstår ökadt antl. kopior av onkogener, minskat antal kopior av tumörsuppressorgener

onkogenen MYC finns i kromosom 8 nästan aldrig förlorad, förekommer ofta i ökat antal kopior i tumörceller

TP53 finns i kromosom 17 ofta förloras vid cancer

proto-onkogener aktiveras till onkogener genom aktiv.punktmut. genrearrangemang, genamplifiering, virustransduktion

Virustransduktion → virus har förmåga att aktivera en onkogen genom att virusgenomet integreras i värdcellens genom

tumörsuppressorgener inaktiveras genom följande mekanismer: inaktiverande punktmut, deletion, hypermetylering

Ärftlig cancer har följande kardinalsymptom: • Tidig debut • Multipla tumörer • En elr flera förstagradssläktingar med cancer

kardinalsymptom det viktigaste symtomet, huvudsymtomet, vid en sjukdom

genetisk screening innebär att man systematiskt utgör genetiska tester på hela eller delar av befolkningen

Syftet med genetisk screening för cancer är att identifiera mut. predisponerar för utveckling av ärftliga tumör- sjukdomar.

Kända ärftliga cancerformer är bl.a retinoblastom, bröst- och ovarial, kolorektal- cancer (APC), Li-Fraumeni syndrom.

Om mut. i familj som predisponerar för tumörsjukdomar kan man erbjuda: täta kontroller, profylaktisk kirurgi, framtida medicinsk behandling

ju mer malign en tumör är, desto fler genetiska lesioner och desto mer genetiskt instabil är den.

Genetisk instabilitet uppkommer bl.a. som följd av: defekta- p53 system, DNA reparation, reg. av cellcykel, telomerer

modell för utveckling av kolorektalcancer. del5q APC, DNA hypometyl, Aktiv.k_Ras, del DCC, del TP53 -> carcinom

Följande bakterier och virus är relaterade till uppkomst av cancer: helicobacter p. HPV, hepatit B&C, EBV, HIV, HTLV, plattmask, Kaposis sarkomvirus

I västvärlden orsakar infektioner bara 8% av alla cancerfall. i utvecklingsländer orsakar infektioner istället ca 26% av alla cancerfall.

Hos kvinnor orsakar__ de flesta cancrar HPV

Hos män orsakar __ och __ de flesta cancrar HBV&HCV

HPV = humant papillomvirus, grupp av ca 200 typer av DNA-virus. Ungefär 90% av alla HPV- infektioner ger inga kliniska symptom &läker inom2år

HPV6 och HPV11 kondylom (könsvårtor)

HPV1, HPV2, HPV4 och HPV7 benigna vårtor

HPV5-infektion orsakar inga kliniska symptom

HPV16 och HPV18 allvarliga cancerformer (främst skivepitelcancer i cervix)

100% av alla fall av cervixcancer orsakas av HPV-infektion

Tonsill- och tungbascancer → uppskattningsvis orsakas 70% av fallen av HPV-infektion.smittas via oralsex nfektera tonsiller/tungbasen

Cancer i anus ca 90% av fallen tros orsakas av HPV-infektion

Cancer i urinblåsa & lungor ca 0.1-5%) av dessa cancerformer beror förmodligen på HPV-infektion

Cervarix = vaccin mot HPV16 och HPV18

Gardasil = vaccin mot HPV16 och HPV18 (orsakar cancer) samt mot HPV6 och HPV11 (orsakar kondylom)

Gardasil 9 = vaccin mot alla hög-risk HPV somriskerar att orsaka cancer samt mot HPV6 och HPV11 (kondyl)

HPV kan ta sig in i slemhinnan i transformationszonen i cervix HPV infekterar delande celler i epitelets basala cellager

HPV Infekterade celler tas över av två virala onkoproteiner: E6 och E7 Differentiering i infekterade, basala epitelceller avbryts. Viruset kopierar sig och sprids vidare

E6 binder till och medierar degradering av tumörsuppressorn p53 dessutom stimuleras uttrycket av TERT, katalytisk subenheten i enzymet telomeras

E7 binder till och medierar inaktivering och degradering av tumörsuppressorn RB kontinuerlig aktivering av transkriptionsfaktorn E2F → progression av cellcykeln.

E7 binder in till och inaktiverar p21 (en CDKI) ökad aktivitet av CDK4/CDK6 → progression av cellcykeln

E6 och E7 som uttrycks i hög-risk HPV har högre affinitet för 53 respektive RB, jämfört med E6 och E7 som uttrycks i låg-risk HPV

HBV = hepatit B-virus, DNA-virus som bekläds av ett hölje med ytantigenet HBsAg

HBV smittar vanligen genom sexuell kontakt & infekterar hepatocyter (leverceller) & resulterar i hepatit B, dvs inflammation i levern.

HBV Kan även orsaka levercirrhos och levercancer (hepatocellulärt carcinom)

HCV = hepatit C-virus, enkelsträngat RNA-virus hör till familjen Hepacivirus. Viruspartikeln består av ett hölje med två virala glykoproteiner, E1 och E2

HVC, E1 och E2 deltar i virusets vidhäftning till och inträde i en värdcell.

HCV Viruset smittar huvudsakligen via blod

HCV infekterar främst hepatocyter, vilket resulterar i hepatit C Kan även orsakas levercirrhos och levercancer (hepatocellulärt carcinom)

HBV eller HCV orsaken till 70-85% av fallen av levercancer

Eventuellt kan det virala proteinet HBx som kodas av HBV orsaka cancer genom att blockera tumörsuppressorn p53 & aktivera TF

Integration av det virala genomet i det humana genomet kan leda till cancer sätta på proto-onkogener, alternativt stänga av tumörsuppressorgener.

dominerande mekanismen för onkogena effekterna av HBV och HCV immunologiskt medierad kronisk inflammation.

Kronisk viral hepatit leder till död av hepatocyter (via CD8+ T cell) → kompensatorisk proliferation av hepatocyter. (GF, cytokiner, kemokiner)

GF, cytokiner och kemokiner som utsöndras från aktiverade immunceller → cellöverlevnad, cellproliferation, ombyggnad av vävnaden, angiogenes

Aktiverade immunceller producerar även mediatorer som ROS → mutationer och genomiska skador.

olika inflammatoriska mediatorer orsakar aktivering av NF-κB i hepatocyter → apoptos blockeras → genotoxisk stress och ackumulering av mutationer

HCV infekt -> akut(-> fulminant helatit), kronisk hepatit -> levercirrhos, hepatocellulärt carcinom

I mindre än 1% av fallen resulterar en HCV-infektion i fulminant hepatit → massiv leversvikt

Hos 50-80% utvecklas akut hepatit till kronisk hepatit vilket över tid ger levercirrhos (ärrbildning i levern)

Vid kraftig hepatit B under lång tid behandlar man med: Antivirala läkemedel → Tenofovir eller Entecavir i tablettform &PEG-interferon

PEG-interferon utövar sin antivirala effekt genom att modulera immunsystem virus neutraliseras eller virusinfekterade celler elimineras.

Idag behandlas hepatit C framför allt med antivirala läkemedel och olika kombinationsbehandlingar.

Herpesvirus = virusfamilj som innefattar 9 st höljebärande virus med linjärt dubbelsträngat DNA

Latenta återkommande infektioner är typiska för herpesvirus

herpesvirus HSV-1, HSV-2, EBV, CMV, HHV-6A, HHV6B, HHV-7, KSHV, varicella-zoster virus

EBV-infektion är oftast asymtomatisk hos barn, men kan i vissa fall ge körtelfeber (mononukleos).

Latent EBV-infektion i B-celler är väldigt vanligt 95% av alla vuxna i 30- årsåldern infekterade.

EBV var det första virus som kunde kopplas till en human tumör, nämligen Burkittlymfom, aggressiv tumör, drabbar perifera B-lymfocyter i germinalcenter.

Burkittlymfom kan delas in i 3 typer: endemisk variant, sporadisk typ, immunbrist-associerad typ

Kronisk malaria tros minska resistens mot EBV

Sporadisk typ EBV Associeras sällan med EBV-infektion, utan uppstår sporadiskt

Immunbrist-associerad typ EBV associerad med HIV- infektion eller immunosuppression efter en transplantation

EBV Immunbrist-associerad typ örknippade med initial manifestation av AIDS

virala glykoprot. gp350 på EBV binder till komplementreceptorn CD21 på B-celler virala glykoproteinet gp42 interagerar sedan med MHC II på B-cellens yta (EBV)

EBV Fusion triggas sedan → viralt hölje och plasmamembran sammansmälter; viruskapsiden kan passera in i värdcellen genom den por som bildas i processen

EBV-infektion leder in vitro till polyklonal B-cell-proliferation

LMP-1 (latent membrane protein 1) är en gen som kodas i det virala genomet (EBV) och fungerar som en onkogen

genprodukten LMP-1 är en funktionell homolog av TNF dess effekter efterliknar de effekter som CD40 normalt har

CD40 = co-stimulatorisk receptor som hör till familjen TNF-receptorer. CD40 uttrycks på antigenpresenterande celler, t.ex. B-celler

Inbindning av CD40L på hjälpar T-celler till CD40 ger B-cellen den co-stimulatoriska signal som krävs för cellens aktivering

Till skillnad från CD40 är LMP-1 är aktiv hela tiden LMP-1stimulerar signalering via två signal- vägar: NF-κB- & JAK/STAT-signalvägen

EBV använder normala signalvägar i B-cellen för att främja sin egen replikation.

EBV kodade proteiner EBNA-2, vIL-10

EBNA-2 → transaktivering av flera värdgener, t.ex. cyklin D & proto-onkogener i SRC-familjen

SRC) non-receptor tyrosine kinases act as signaling intermediaries regulate such as cell proliferation, differentiation, apoptosis, migration, and metabolism.

Hos immunologiskt normala personer kan EBV-stimulerad polyklonal proliferation av B-celler kontrolleras av CD8+ cytotoxiska T-celler. inga symptom

Hur orsakar EBV-infektion endemisk Burkittlymfom Latent EBV-infektion -> polyklonal expansion av infekterade B-celler

(EBV)Tumörceller från restpop. av infekterade B-celler förvärv av mutationer främst translokationer som aktiverar onkogenen MYC

EBV-infektion är relaterad till cancerformerna endemisk burkittlymfom, nasofaryngealt carcinom, magsäckscancer, hodgins lymfom

KSHV (Kaposi’s sarkomvirus) är en typ av herpesvirus KSHV-infektion asymtomatisk, men AIDS-patienter orsakar Kaposi’s sarkom.

HTLV = humant T-lymfotropt virus, humana retrovirus infekterar T-celler. via kroppsväskor, HTLV-infektion är oftast asymtomatisk.

HTLV = humant T-lymfotropt virus orsaka adult leukemi och lymfom → ca 4% utvecklar leukemi

MCV = Merkelcell polyomavirus, humant onkovirus tillhör familjen polyomavirus, icke-höljebärande dubbelsträngade DNA-virus

MCV-infektion misstänks vara orsaken till majoriteten av merkelcellscarcinom

merkelcellscarcinom ovanlig & aggressiv form av hudcancer

80% av alla merkelcelltumörer är infekterade av MCV

MCV-viruset är integrerat i ett monoklonalt mönster indikerar att infektionen var närvarande i en precursorcell innan cancer utvecklades.

virus-värd-interaktioner påverkar risken för cancerutveckling genotyp av värd av virus, immunstatus värd, predisp. miljöfaktor, medicinering

Epigenetik = del av genetiken som behandlar förändringar i genuttryck och fenotyp som är oberoende av förändring i DNA-sekvensen.

Epigenetiska förändringar i genuttryck via 3 huvudsakliga mekanismer: 1. DNA-metylering 2. Histonmodifieringar 3. Icke-kodande RNA

för att transkribera gener av intresse måste cellen delvis kunna ta bort/luckra upp nukleosomer.

Eu-kromatin löst packat kromatin, transkriberas

Heterokromatin = tätt packat kromatin, transkriberas ej. inkluderar DNA- sekvenser i som normalt sett inte transkriberas (tex telomerer)

Hur hårt packat kromatin är beror till största del på histonmodifieringar och DNA-metylering (epigenetiska mekanismer)

epigenetiken, enzymer i 3 grupper, roll i modifiering av kromatin: writers, readers, erasers

Writers = enzymer som utför epigenetiska modifieringar i form av metylering, fosforylering och acetylering (HAT, DNA metyltransferas)

Readers = proteiner som dockar till och tolkar de epigenetiska signalerna ex: BRD4, MECP2

Erasers= enzymer som tar bort epigenetiska modifieringar ex: histon deacetylas, KDM1A

DNA-metylering är en stabil epigenetisk markör som kan nedärvas genom flera celldelningar.

Permanent minne → syftar på DNA-sekvensen, genomet alltid detsamma oavsett hur lång tid och hur många celldelningar

Långtidsminne → syftar på DNA-metylering cellers metyleringsmönster följer med med genom flera celldelningar

Medellångt minne → syftar på histonmodifieringar som medieras av writers och erasers. Detta cellminne varar endast i minuter till timmar.

Korttidsminne → syftar på kromatinremodellering som medieras av enzymkomplex, t.ex. SWI/SNF-komplexet. varar under kort tid

Direkt effekt → syftar på transkriptionsfaktorer och aktivatorer/suppressorer

Nukleosomers position beror på: • DNA-sekvens • DNA-metylering • Kromatinremodellering:

Positionering av nukleosomer är inte slumpmässig. bestämmer hur tillgängligt DNA är för regulatoriska proteiner.

DNA-metylering process där metyl-grupper (CH3) adderas till en DNA-molekyl.

2 av 4 kvävebaser kan metyleras cytosin & adenin (cytosin är vanligast)

Vid metylering av cytosin adderas CH3 till 5’-positionen 5-metyl cytosin genereras

Metylering katalyseras av enzymet DNMT1 (typ av DNA metyltransferas

Vid metylering kring promotorn → nedreglering av genuttryck

CpG-dinukleotider = DNA-sekvens där kvävebasen cytosin (C) sitter bredvid kvävebasen guanin (G) i en 5’ → 3’-riktning.

Ca 75% av alla CpG-dinukleotider är metylerade i somatiska celler.

Båda DNA-strängar har dock samma mönster av metylerade och ometylerade CpG

CpG-öar = CpG-rika områden i nära anslutning till promotor-regionen i DNA 300-3000 bp långa

CpG-dinukleotider i CpG-öar är generellt ometylerade till skillnad från övriga CpG i genomet.

Metylering av CpG kan t.ex. påverka hur väl promotorn interagerar med en viss transkriptionsfaktor → genen stängs av

Histon H1 = histon som ej finns i själva nukleosomen sitter ovanpå strukturen håller DNA som tvinnats kring nukleosomen på plats

hindrar transkriptionsfaktorer från att binda in Histonsvansar positiv ladd pga lysin-rester, mot negativt ladd DNA-kedjan

Vid acetylering adderas en acetylgrupp (CH3CO) till lysin-rester histonsvans ej posit. nukleosomer luckra, FT kan binda in

Acetylering katalyseras av histon acetyltransferas (HAT). HAT DNA-sekvenser vid enhancer-regionen för gen som ska transkriberas

Deacetylering av histonsvansar → minskat genuttryck Deacetylering katalyseras av enzymet histon deacetylas (HDAC)

ATP-beroende kromatinremodellering reglerar genuttryck genom att: • Flytta n längs DNA • Ta bort n • Omstrukturera n = nukleosomer

Click

Type

Listen

Games

Drucken