LÄG042 Patologi Block 4 (nr2)

4 familjer av kromatinremodelleringskomplex: SWI/SNF-, ISWI-, CDH-, INO80- familjen

I frånvaro av SWI/SNF-komplexet kan nukleosomer inte förflyttas, genen tystas.

Epigenetik innefattar även posttranskriptionell reglering av genuttryck medieras av 2 typer av regulatory non-coding RNA (sncRNA och lncRNA)

Small non-coding RNA (sncRNA)18-31 nt långa, högt konserverade Fungerar genom att specifikt baspara med sina ”mål”

Small non-coding RNA (sncRNA) ex miRNA och piRNA binda in komplementärt till mRNA så att transkription ej kan ske

Long non-coding RNA (lncRNA) = RNA som är ca 200 nukleotider långa mindre konserverade än short non-coding RNA

Epigenetiska processer är plastiska och kan påverkas av följande faktorer stress, kost, fysisk aktivitet, kemikalier(bisfenol A), åldrande

Tumörceller karakteriseras generellt av: Global hypomet., Selektiv hypermet. promotorer, hypomet. onkogener

Global hypometylering av DNA → hypermetylering av kodande regioner introner och repetitiva element resulterar i ökad kromosomal instabilitet

Hypometylering av onkogener → aktivering ex RAS

Biomarkör = objektivt mätbar indikator för ett biologiskt tillstånd • Normala processer • Sjukdomsprocesser • Terapeutiskt svar på behandling

Olika material kan användas för att studera biomarkörer: • Tumörvävnad → vanligast • Icke-invasivt → saliv, urin eller blod

Med metyleringsarrayer kan skilja benign vävnad från malign vävnad samt identifiera tumörtyp, och prognostisk faktor

CIMP = CpG-island methylator phenotype mest robusta och vältestade diagnostiska epigenetiska markören.

Tumörer som uppvisar global hypermetylering kallas CIMP-positiva tumörer

CIMP kan vara kopplat till sämre eller bättre prognos beroende på vilken tumörtyp det är.

Medulloblastom är den mest vanliga maligna hjärntumören hos barn uppstår i cerebellum, 4 subgrupper beror på metyleringsmönster

Ependymom uppstår från ventriklarnas ependymalceller i hjärna och ryggmärg

Ependymom Uppvisar CIMP-fenotypen (global hypermetylering) → finns en subgrupp med högre metyleringsfrekvens och en med lägre

meningiom typiskt en långsamt växande tumör som har sitt ursprung från hjärnhinnorna

meningiom Sjukdomen kan delas in i 6 subgrupper beroende på metyleringsmönster

Cellstress = störning av cellens normala funktion och utveckling vilket aktiverar en stressrespons

Vanliga orsaker till cellstress fria radikaler, fysiska fakt, kemikalier, näringsbrist, mikroorg, immunol, genetsik, ålder

fria radikaler → peroxidation av lipider, korsbindning av proteiner och DNA-skador

syrebrist → ATP-brist, minskat pH, inflöde av Ca2+ osv

fysiska faktorer → mekanisk skada, temperatur, elchock, strålning

Kemikalier → olika toxiner kan orsaka allvarlig skada på cellnivå förändra membranpermeabilitet, osmotisk homeostas, enzymer/kofaktorer

näringsbrist → proteinbrist eller brist på vitaminer orsakar olika typer av cellskador.

mikroorganismer cellstress → bakterier, virus, svampar och parasiter skadar celler på en rad olika sätt

Genetiska defekter → mutationer eller andra genetiska defekter resultera i cellskador som en konsekvens av brist på funktionella proteiner

Genotoxisk stress orsakas av DNA-skador

Heat shock stress orsakas av värme

ER-stress = orsakas av ackumulering av oveckade och felveckade proteiner i ER

Oxidativ stress = orsakas av ackumulering av fria radikaler Fria radikaler har en en ensam/oparad elektron i deras yttersta skal

Cellstress resulterar i aktivering av olika cellulära skyddsmekanismer: DNA rep, genaktivering, nyprod av proteiner

Aktivering av skyddsmekanismer kan ha en av följande konsekvenser cellreparation, scenecens, apoptos, nekros

Den intracellulära miljön i tumörceller karakteriseras av: hypoxi, hypoglykemi, lågt pH, stressvägar aktiv, aktiv stressresponssystem

Tumörceller har en betydligt högre cellstress samt en något högre stresstolerans jämfört med normala celler

3 huvudsakliga alternativ för behandling av cancer: kirurgi, radioterapi, kemoterapi

Kirurgi → tumören skärs bort i största möjliga grad. Detta är den viktigaste onkologiska behandlingen

Radioterapi → joniserande strålning används för att slå ut tumörceller

Kemoterapi → cytostatika används. Cytostatika är ett samlingsnamn för n grupp läkemedel som på olika sätt blockerar proliferation av cancerceller

Immunoterapi → hjälper kroppens immunförsvar att döda tumörceller

Hormonbehandling → används för att bota cancer vars tillväxtstimuleras av hormoner; detta gäller främst bröstcancer och prostatacancer

Hormonbehandling → blockerar receptorer för hormoner och motverkar på så sätt tumörtillväxt

Målriktad behandling → läkemedel som slår ut signalvägar som är selektivt aktiverade i tumörceller. Detta gäller exempelvis tyrosinkinaser

Klassisk cytostatika slår på alla celler som delar sig, snabbdelande celler påverkas mest

Modern/målstyrd cytostatika slår på tumörspecifika signalvägar

Klassisk cytostatika delas in i 4 kategorier beroende på verkningsmekanism: direkt, indirekt hämning av DNA, mitoshämmare, antibiotika substanser

Direkt hämning av DNA • Alkylerande medel • Platinumföreningar

Indirekt hämning av DNA • Topoisomerashämmare • Antimetaboliter

Mitoshämmare • Vinkaalkaloider • Taxaner

Antibiotikalika substanser • Antracykliner • Bleomycin

Alkylerande medel = grupp av cytostatika som innehåller starkt reaktiva molekyler → korslänkar DNA, främst guanin-baser

Alkylerande medel replikation kan ej ske pga DNA kan inte öppnas upp, trots detta replikation

Alkylerande medel mekanism replikation, felparningar, mutationer, genotoxisk stress, tumörcellerapoptos.

Alkylerande medel Exempel: Ifosfamide, Dacarbazin, Temozolamid Användningsområde: glioblastom, bröstcancer, sarkom

Platinumföreningar = grupp läkemedel som innehåller platinabaserade föreningar som likt alkylerande medel korsbinder DNA-baser

Platinumföreningar verkning stör repl. o transkrip, mutationer, genotoxisk stress, tumörceller apoptos

Platinumföreningar Exempel: Cisplatin, Carboplatin, Oxaliplatin Användningsområde: bröstcancer, livmodercancer, testiscancer

Indirekt hämning av DNA Topoisomerashämmare, Antimetaboliter

Topoisomerashämmare = grupp cytostatika som blockerar topoisomeraser blockera ligering→ DNA-skador (SSB & DSB) → genotoxisk stress, apoptos

Topoisomerashämmare Exempel: Irinotekan, Etoposid Användningsområde: neuroendokrina tumörer, sarkom, kolorektalcancer

Antimetaboliter = grupp cytostatika som hämmar enzymer som är viktiga för DNA-syntes

antimetaboliter Folsyreantagonister, Purinanaloger/pyrimidinanaloge

Folsyreantagonister = blockerar enzymer som metaboliserar folat/folsyra resulterar i minskad syntes av bl.a. puriner → celldelning kan ej ske

Methotrexat olsyreantagonist som inhiberar enzymet DHFR (dihyrdofolatreduktas)

Detta läkemedel kan även användas vid reumatiska sjukdomar Methotrexat

Purinanaloger/pyrimidinanaloger = utgörs av molekyler som strukturellt liknar puriner (A, G) respektive pyrimidiner (C, T)

Purinanaloger/pyrimidinanaloger: när dessa felaktiga baser inkorporeras i DNA stoppas DNA-syntes och cellen dör

Purinanaloger/pyrimidinanaloger Exempel:Azathioprin(purinanalog) kolorektal, magsäck, pancreas, gallblås, bröst, sarkom, melanom

Mitoshämmare ex Vinkaalkaloider, Taxaner bröstcancer, lungcancer, sarkom, ovarialcancer och prostatacancer.

Vinkaalkaloider = grupp cytostatika, interagera med tubulin och förhindra polymerisering av mikrotubuli → celldelning kan ej ske

Vinkaalkaloider ex Vincristine

Taxaner = grupp cytostatika, stabilisera GDP-bundet tubulin i mikrotubuli depolymerisering av mikrotubuli inhiberas → celldelning kan ej ske

Taxaner ex: Docetaxel bröstcancer, lungcancer, sarkom, ovarialcancer och prostatacancer.

Antibiotikalika substanser ex Antracykliner, Bleomycin

Antracykliner ex Doxorubicin, Epirubicin bröstcancer, sarkom, kolorektalcancer, lymfom

Antracykliner utvinns från interkalerar DNA, genererar fria radikaler och blockerar topoisomeraser, transkription och replikation blockeras.

Antracykliner Blockering av topoisomeras II förhind DSB ackumulering av DNA-skador, dvs genotoxisk stress tumörcell apoptos

Bleomycin generera superoxid som inducerar DSB i DNA genotoxisk stress apopt/nekr

Hodgkins lymfom Reed-Sternberg cells

Reed–Sternberg cells distinctive, giant cells, derived from B lymphocytes

radioterapi fotonstrålning elr partikelstrålning (elektroner/protoner) riktas mot tumörceller med syfte att inducera DNA-skador

Direkta DNA-skador uppstår som följd av direkt jonisering av atomer i DNA-kedjan, resulterar i SSB elr DSB

DNA-skador uppstår främst indirekt

Indirekta DNA-skador uppstår som följd av jonisering av vatten fria radikaler (ROS) genereras reagerar med kvävebaser (tymin) DNA-skador

Radioterapi resulterar således i genotoxisk stress och oxidativ stress -> tumörcell nekr/apopt

molekylära tekniker används för att diagnostisera tumörer Diagnostiska, prognostiska, behandlingspredikativa - analyser

Diagnostiska analyser: benign elr malign + vilken cancer ident. punktmutationer i onkogener elr fusionsgener

diagnostisering av Polycytemia vera kräver att man identifierar specifika punktmutationer i JAK2

bekräfta diagnosen kronisk myeloisk leukemi PCR-baserad detektion av fusionsgenen BCR-ABL

prognostiska analyser: genetiska förändringar associerade sämre prognos ex punktmutationer i TP53, ej standardiserad metod än

Behandlingsprediktiva analyser: identifiera specifika mutationer genamplifiering eller fusionsgener så att rätt behandling kan väljas

identifiera specifika genetiska förändr. behandling ha effekt eller inte Behandlingsprediktiva analyser

NGS-baserade metoder sekvensera ett hundratal exon i nyckelgener samtidig

målstyrd terapi sättas in mot dessa specifika förändringar upptäcka mutationer i tumörceller

Molekylär profilering i cancerdiagnostik Patienten får en individualiserad behandling.

mest exakta cancerdiagnosen och prognosbedömning uppnås genom kombination av morfologiska fynd och molekylära analyser

Hematopoetiska stamceller (HSCs) pluripotenta stamceller benmärgen ger upphov till alla blodceller

HSCs Utgör < 1% av cellerna i vävnaden

Ligger vilande i benmärgen → differentierar till olika celltyper som svar på olika tillväxtfaktore HSCs

HSCs mogna i 2 riktningar 1. Myeloida progenitorceller 2. Lymfoida progenitorceller

Hematopoes = utveckling av blodceller HSCs som differentierat till myeloida och lymfoida progenitorceller.

Hematopoes 3 olika linjer (poeser): Erytropoes, Myelopoes, Lymfopoes

Erytropoes myeloida progc. benmärgen-> proerytroblast stimulering av horm. EPO

EPO (erytropoetin) produceras i interstitiella fibroblaster nära peritubulära kapillärer i njuren som svar på lågt pO2

Myelopoes =utveckl. av neutrofila, eosinofila, basofila granulocyter& monocyter myeloida progc. i benmärgen inverkan GM-CSF, G-CSF, M-CSF diff.

GM-CSF (granulocyte-macrophage colony stimulating factor) kolonier av både neutrofila granulocyter och monocyter

Lymfopoes från lymfoida progenitorceller i benmärgen. viktig GF = IL-7 som bildas av benmärgens fibroblaster.

Lymfopoes B celler mognar i benmärgen, omogna Tceller.->thymus posit neg, selekt

Myeloida progenitorceller kan även utvecklas till megakaryocyter stora celler bildar trombocyter genom knippa av en del av cytoplasman.

Förvärvade mutationer i gen för kontroll av proliferation/apoptos hematologisk malignitet->okontroll celldelningoch/elr minskad apopt

Anemi → trötthet, blekhet

Neutropeni → infektioner

Trombocytopeni → blödningar, t.ex. blåmärken och näsblod

Genetiska förändringar som orsakar hematologiska maligniteter kan vara mutationer eller större kromosomförändringar (translokationer)

det räcker med ca 3-4 förändringar för malign transformation hematologiska neoplasier mindre genförändringar jämf med solida tumörer

delar in hematologiska maligniteter i 3 grupper baserat på tumörcellers ursprung och differentieringsgrad

hematologiska maligniteter i 3 grupper lymfoida-, myeloiska- neoplasier, histiocytoser

Lymfoida neoplasier leukemier, non-Hodgkins & Hodgkins lymfom

Lymfoida neoplasier utgörs av celler som liknar normala lymfocyter

Myeloiska neoplasier leukemier, myelodysplastiska syndrom och myeloproliferativa neoplasier

myelodysplastiska syndrom, MDS en klonal blodsjukdom HSCs->mognadsstörning i märgen->cytopeni->AML

myeloproliferativa neoplasier = grupp sjukdomar benmärg prod överskott av celler->MDS->AML

Myeloiska neoplasier tumörer har gemensamt ursprung från en HSC elr HPC involverar benmärgen

Histiocytoser proliferativa lesioner av makrofager och dendritiska celler

Histiocytoser, Langerhans cellhistiocytos (LCH) drabbar hudens Langerhanska celler

genetiska förändringar upphov till hematologiska maligniteter 3 grupper: Pro-growth mut. mut i TF som påverk self-renewal, pro-survival mut

Pro-growth mutationer → ökad celldelning mutationer i tyrosinkinaser, translokationer i MYC

Mutationer i transkriptionsfaktorer som påverkar self-renewal → ökad self-renewal ex: MLL-translokationer, fusionsgenen PML-RARA

Self-renewal is the process by which stem cells divide to make more stem cells

Pro-survival mutationer → minskad apoptos ex: BCL2-translokation

translokationer 2 konsekvenser-> aktivering av proto-onkogener 1. Förändrad genreglering 2. Ny genprodukt genereras

Förändrad genreglering: translok-> protoonk. flyttas från normala reg.element till en annan plats i genomet med aktiva promotor/enhancer

Ny genprodukt genereras visssa translok.-> fusionsgener kodar för nya funktionella proteiner ex KML

fusionsgener i maligna celler 3 kategorier TF (ökad uttryck gener), Tyrosinkinaser (ökad celldelning), kromatinkontroll

Leukemi maligna tumörsjukdomar som utgår från benmärgens celler

leukemi i blod ses leukocytos, anemi, trombocytopeni okänd etiologi, strålning och cellgifter ger ökad risk

Akut leukemi snabbt förlopp, främst dessa som ger tydliga symptom

Kronisk leukemi långsammare förlopp, symptom kommer smygande

Lymfom maligna tumörsjukdomar som utgår från lymfocyter

lymfom, lymfocyter bildar en solid massa i lymfnoder och assoc. vävnad Kan utgå från både T-celler och B-celler (vanligast)

lymfom utgår oftast från kronisk inflammation även genetiska faktorer bidrar. Delas in i lågmaligna och högmaligna

Lågmaligna lymfom små celler, låg prolif, hämmad apop, sällan bota, äldre, transform till högmalig.

Högmaligna lymfom stora cell, hög prolif, mut tillväxtgen, går bota, snabbt förlopp, generella sympt

Lymfoida neoplasier kan manifesteras som leukemier eller lymfom.

Alla lymfoida neoplasier har potential att sprida sig till lymfkörtlar och andra vävnader, främst lever, mjälte, benmärg och perifert blod

Diagnostisering av lymfoida neoplasier baseras på tumörcellers morfologiska och molekylära egenskaper.

lymfoida neoplasier diagnos fokus på celltyp tumör utgörs av snarare än tumörens lokalisation

WHO’s klassificering av lymfoida neoplasmer beaktar morfologi, ursprungscell (immunofenotypning), genotyp och klinisk bild i varje tillstånd

WHO’s klassificering av lymfoida neoplasmer 30 olika lymfoida neoplasier som kan delas in i 5 grupper/kategorier

Precursor B-cells neoplasier Pre-B-ALL

Perifera B-cells neoplasier - Kronisk lymfatisk leukemi (KLL) - B-cellslymfom - Myelom

Precursor T-cells neoplasier - T-ALL

Perifera T-cells neoplasier - T-cellslymfom

Hodgkins lymfom egen grupp WHO lymfoida neoplasmer

Differentialdiagnoser till lymfoida neoplasmer lymfadenit, metastaser

Lymfadenit = svullen, förstorad lymfknuta vanligaste orsaken till lymfadenit är infektion

Metastaser är en ovanlig orsak till lymfadenit. Bara för att en tumör växer i en lymfnod behöver det alltså inte röra sig om lymfom.

Metastaser till lymfnoder kan uppstå sekundärt till t.ex. adenocarcinom i colon

Lymfnoder med metastaser är typiskt hårda och runda (ej avlånga) samt fixerade till underliggande vävnad.

Lymfnoder med metastaser Mikroskopiskt ses tumörceller primärt i periferin.

Lymfom resulterar i mjuka och oömma lymfnoder.

ALL (akut lymfatisk leukemi/lymfom) utgår från pre-B-celler (85%) eller pre-T-celler som tsm kallas för lymfoblaster

ALL är den vanligaste cancerformen hos barn

ALL 100 nya fall diagnostiseras varje år i Sverige aggressivt förlopp, men relativt god prognos vid behandling

ALL orsakas vanligen av translokationer eller andra kromosomförändringar i en lymfoblast som sedan sprider sig genom klonal expansion

vanligaste genetiska förändringar vid B-ALL hos barn hyperdiplopi

ALL translok kromosom 12 o 21 -> fusionsgen ETV6-RUNX1 kodar för en avvikande transkriptionsfaktor.

ALL 25% av alla drabbade vuxna har istället fusionsgenen BCR-ABL

ALL kromosomavvikelser-> felaktig reg och funkt av TF som behövs för normal diff av pre-B-celler eller pre-T-celler.

vid ALL ses också mut i gener som leder till ökad tyrosinkinasaktivitet och RAS-signalering

Generellt krävs få genetiska förändringar ( < 10 mutationer) för att ALL ska uppstå

ALL är en genetiskt sett enkel tumör jämfört med de flesta solida tumörer.

ALL är benmärgen hypercellulär och packad med lymfoblaster

I både B-ALL och T-ALL karakteriseras lymfoblaster i blodet av: Kondenserat kärnkromatin, Små nukleoler, basofil, agranulär cytoplasma

ALL är en aggressiv sjukdom: nedsatt benmärgsfunktion trötthet(anemi), feber(infekt. sekund. till neutropeni), blödning(trombocytopeni)

ALL är en aggressiv sjukdom: neoplastisk infiltration skelettsmärta, lymfadenit, hepatosplenomegali

ALL är en aggressiv sjukdom: Manifestationer i CNS (till följd av spridning i hjärnhinnor) huvudvärk, kräkning, nervpares

KLL och SLL ii princip identiska tillstånd skiljer sig omfattning av perifert blodengagemang

KLL Lymfocyter i blodet > 5 000 celler/μL

SLL Lymfocyter i blodet < 5 000 celler/μL

KLL är den bland vuxna (ffa. 60år) vanligaste typen av leukemi i västvärlden

KLL till skillnad från ALL är förloppet relativt långsamt, till och med utan behandling

KLL/SLL utgår främst från mogna B-celler är en långsamt växande tumör där ökad överlevnad av tumörceller verkar vara viktigare än ökad cellproliferation

vanligaste orsaken till KLL/SLL är att en kromosomavvikelse introduceras vanligt en större deletion eller trisomi->överlevnad Bceller ökar

Till skillnad från andra hematologiska maligniteter är translokationer ovanliga hos KLL/SLL

KLL/SLL, tumörceller kan innehålla förhöjda nivåer av det anti-apoptotiska proteinet Bcl-2

KLL/SLL ökat uttryck av Bcl-2 Kromosomal deletion-> förlust gen kodar för miRNA (neg reg av BCL2)

Vid KLL/SLL karakteriseras lymfocyter av CD20&Ig på yta, liten, mörk rund kärna, lite cytoplasma (stor kärna)

KLL/SLL normala arkitekturen utplånas i involverade lymfnoder ersätts av ett infiltrat av små neoplastiska lymfocyter.

KLL/SLL i vävnad aktivt delande lymfocyter, dominerande cellerna är små

KLL/SLL är oftast asymptomatisk och upptäcks av en slump i samband med blodprovskontroll.

KLL/SLL symptom är ospecifika → t.ex. trötthet, viktnedgång, nattsvettningar. Generaliserad lymfadenit och hepatosplenomegali 50-60% av fallen

KLL/SLL isolerade kromosomavvikelser i kromosom 13q är associerade med en god prognos

KLL/SLL liten andel omvandlas tumörer till aggressiva former som liknar diffust storcelligt B-cellslymfom (DLBCL), s.k. Ritcher transformation.

Ritcher transformation prognosen dålig, med en medianöverlevnad på mindre än 1 år.

perifera B-cells neoplasier förutom KLL Follikulärt lymfom, Mantelcellslymfom, Marginalzonslymfom

Follikulärt lymfom = relativt vanlig malign tumörsjukdom, drabbar äldre långsamt förlopp. Utgår från lymfocyter i germinalcentra

Follikulärt lymfom > 85% av fall uppstår till följd av balanserad translok kromosom 14, 18-> antiapoptotisk gen BCL2-IGH->Bcl-2

Mantelcellslymfom = ovanlig malign tumörsjukdom 6% av non-Hodgkins lymfom. män över 50 år, aggressivt förlopp

Mantelcellslymfom: Tumören utgår från naiva B-celler i ”mantelzonen” dvs den yttre ringen av små lymfocyter som omger germinalcentrum i lymffolliklar.

Mantelcellslymfom nästan alla tumörer translok kromosom 11, 14-> cyklin D1gen bredv IGH -> progr av cellsykel(G1-S)

Marginalzonslymfom = tumörsjukdom som utgår från B-celler i epiteliala vävnader såsom magsäcken, spottkörtlar svar på kronisk inflammation

marginalzonslymfom kan uppstå vid Helicobacter gastrit

DLBCL (diffust storcelligt B-cellslymfom) malign tumörsjukdom som hör till gruppen perifera B-cells neoplasier

DLBCL vanligaste typen av non-Hodgkins lymfom hos vuxna (35% av fall) äldre, snabb aggressiv progress, bra svar på cellgifter

Vid storcelligt B-cellslymfom ses ofta rearrangemang av BCL6-genen på kromosom 3q27, aktiverande punktmutationer i BCL6-promotorn

DLBCL ibland överuttryck BCL6 viktig för B-celler i germinalcentrum elr translok kromosom 14, 18 BCL-2 gen överuttryck Bcl-2, driver mut MYC

Vid DLBCL karakteriseras neoplastiska B-celler i drabbade lymfnoder av anapl, (3-4x av normala Bceller), stor cellkär, framträd. nukleol, blek cytoplasm.

Burkittlymfom är en aggressiv malign tumörsjukdom som drabbar perifera B-celler i germinalcenter

Burkittlymfom tumör i munhåla eller tarm

Burkittlymfom 3 typer endemisk variant, sporadisk typ, immunbrist associerad

burkittlymfom patogenes: translok kromosom 8, 14 MYC-gen på kromosom 8, IGH på 14

morfologi burkittlymfom: tumörceller runda/ovala cellkärn. 2-3 distikta nukleol. basofil cytopl, ipidfyllda vaukol, mitoser, apoptotiska, makrof fylld med cellrest

Alla plasmacellsneoplasier karakteriseras av neoplastiska plasmaceller som utsöndrar monoklonala Ig eller Ig-fragment

monoklonala Ig eller Ig-fragment fungerar som tumörmarkörer samt har patologiska konsekvenser

alla plasmacellsneoplasier ca 15% av dödsfallen relaterade till lymfoida neoplasier

plasmacellsneoplasi viktigaste och dödligaste formen multipelt myelom

M-protein = myelom-protein eller M-komponent, onormalt Ig-fragment som prod. från onormal monoklonal klon av plasmaceller vid myelom

Myelom utgår från neoplastiska plasmaceller i benmärgen translok IGH krom14 nära onkogener som cyklin D1, D3 gener

Dysreglering av cyklin D är vanligt vid myelom och resulterar i ökad cellproliferation

myelom Proliferation av tumörceller drivs också på av IL-6 som produceras av fibroblaster och makrofager i benmärgen.

myelom sent i sjukdoms- utvecklingen observeras i vissa fall translokationer som involverar MYC.

myelom effekter -> morbiditet mortalitet destruktion ben, defet humoral immunitet, nedsatt njurfunkt.

Humoral immunity is also called antibody-mediated immunity plasma B cells produce antibodies against a specific antigen (circulating)

myelom: destruktion av ben. neoplastiska plasmaceller uppreg RANKL i benmärg stromaceller -> aktivering osteoklaster

myelom Defekter i humoral immunitet nedsatt funkt av normal bcell, i plasma höjdnivå M-protein, minskn antikroppar

myelom patienter humoral immunitet defekt drabbade patienter har hög risk att drabbas av bakteriella infektioner

myelom Nedsatt njurfunktion Obstruktiva proteinhaltiga utfällningar i distala tubuli eller samlingsrör av M-prot (bence-jones protein)

myelom Nedsatt njurfunktion: Deponering av immunoglobulins lätta kedjor (AL-amyloid) i glomeruli eller interstitiet bidrar också till njurskador

myelom Nedsatt njurfunktion: Hyperkalcemi (resultat av bendestruktion) → njursten kan uppstå

myelom Nedsatt njurfunktion: Upprepande anfall av akut bakteriell pyelonefrit → njurskador

myelom kliniskt: frakturer, hyperkalcemi, skelettsmärtor, infekt.känslighet bence-jones proteinuri, njursvikt, AL-amyloidos, hjärtsvikt

myelom morfologi: ökat antl. plasmacellerk neoplastiska celler, större celler framträdande nukleoler, onorm. cytoplasmatiska inklusioner.

myelom: neoplastiska plasmaceller kan i vissa fall ha 2 kärnor

Myelom drabbar runt 70 år gamla, lkm: Bortezomib, Talidomid

Bortezomib proteasomhämmare, oklart varför detta läkemedel har god effekt på myelom

Talidomid hämmar tumörceller, angiogenes (myelom)

Lymfoplasmacytärt lymfom (Waldenströms makroglobulinemi) = orsakas av överproduktion av IgM, vilket sker i vissa fall av myelom

Lymfoplasmacytärt lymfom: IgM utsöndras i form av pentamerer och leder till ökad viskositet i blodet → ökad risk för blodproppar m.m.

Plasmacytom = härd av atypiska plasmaceller övergår ofta till myelom inom 10 år

MGUS = monoclonal gammopathy of undetermined significance ökad M-protein i plasma ingen tumör inga kliniska symptom, 20%->myelom

Perifera T-cells neoplasier utgör ca 10% av fallen av non-Hodgkins lymfom hos vuxna.alla perifera T-cells neoplasier aggressiva tumörer dålig svar behand

Hodgkins lymfom, grupp av lymfoida neoplasmer. uppstår från B-celler i en enda lymfnod sprider sedan till anat. nära lymfnoder.

Hodgkins lymfom är ovanligt, behandl cytostatika och/eller radioterapi medför en god prognos för unga patienter → ca 90% botas.

Reed-Sternbergceller morfologi (uggla) stor, multilobulerad cellkär. framträd nukleoler, riklig basofil cytoplasma

Förutom Reed-Sternbergceller ses reaktiva celler i drabbade lymfnoder t.ex. lymfocyter, eosinofiler och makrofager. samspel mellan tumörcell

Myeloiska neoplasier utgår från hematopoetiska progenitorceller och leder till cellproliferation i benmärgen, hämmar benmärgens normala funktioner.

3 breda kategorier av myeloiska neoplasier: 1.(AML) 2. (MDS) 3. (MPN)

Myeloproliferativa neoplasier (MPN): - Kronisk myeloisk leukemi (KML) - Polycytemiavera(PV) - Essentielltrombocytos(ET) - Primär myelofibros (PMF)

AML (akut myeloisk leukemi) malign tumör sjk, drabbar celler som utgör förstadier i bildning av granulocyter, erytrocyter och/eller trombocyter.

AML drabbar främst benmärgen och hämmar dess normala funktioner kraftig hämning av normal blodbildning.

AML drabbar äldre medianålder 60år, Prognosen är sämre än vid ALL.

AML orsakas i de flesta fall av förvärvade mutationer i gener som kodar TF är viktiga för differentiering av myeloida progenitorceller.

mut AML nedsatt differentiering och därmed ackumulering av myeloida progenitorceller i benmärgen

en variant av AML translokationen mellan kromosom 15 och 17 i tumörceller fusion av RARA-genen (kodar R för retinolsyra) på krom. 17& PMLgen på 15

Fusionsgenen RARA/PML kodar för ett protein som blockerar myeloid differentiering, dels motverk funkt. normal retinol-receptor

AML motverk funkt. normal retinol-receptor effektivt behandlas med A-vitaminsyra (ATRA) block effekt av fusionsprot, cell diff till neutrofiler

AML Eftersom neutrofiler har en kort livstid på ca 6 timmar leder behandling med ATRA till att tumören snabbt försvinner.

AML epigenetik (onkometabolit block funkt av enzym reg epigenom) 15-20% av fallen associerade med mutationer i IDH (isocitrat dehydrogenas)

AML symptom anemi, blödning(trombocytopeni), infektioner(neutropeni)

AML symptom ovanliga Lymfadenit och hepatosplenomegali

MDS (myelodysplastiska syndrom) neoplastiska hematopoetiska SC sjk mognadsstörningar som associeras med ineffektiv hematopoes.

MDS drabbar framför allt äldre personer, I lindrigare fall domineras bilden av anemisymptom såsom trötthet, andfåddhet och nedsatt allmäntillstånd

MDS svårare fall Vid uttalad trombocytopeni och leukopeni uppstår blödningar och infektioner.

MPN (myeloproliferativa neoplasier) grupp myeloiska maligniteter där benmärgen producerar ett överskott av celler

MPN (myeloproliferativa neoplasier) konstitutiv aktivering av tyrosinkinaser.

MPN (myeloproliferativa neoplasier) 4 sjk tillhör KML, PV, PMF, ET

KML (kronisk myeloisk leukemi) balanserad translok krom 9&22 -> philadelphia kromosom BCR-ABL

Polycytemia vera (PV) = sjukdom som karakteriseras av erytrocytos ofta även överproduktion av leukocyter och trombocyter

PV högt Hb och punktmut tyrsinkinas JAK2→ konstitutiv tyrosinkinas-aktivitet celler får konstanta proliferationssignaler via JAK-STAT-signalvägen

JAK2 verkar normalt i signalvägen nedströms om EPO-receptorn

Primär myelofibros (PMF) förstorad mjälte och anemi. 50% av fallen gain of function-mutationer i gen kodar för JAK2 tyrosinkinas i granulocyter

Essentiell trombocytemi (ET) trombocytos, dvs överproduktion av trombocyter. väldigt ovanligt

KML: ackumulering av myeloida celler av varierande mognadsgrad i perifert blod

PV/PMF/ET: ackumulering av mogna celler i perifert blod

MPN (myeloproliferativa neoplasier) Splenomegali (förstorad mjälte)

KML behandlas effektivt med läkemedlet Imatinib hämmar fusionsproteinet BCR-ABL → proliferation avstannar

andra former av MPN behandling JAK2-inhibitorer

Behandling av hematologiska maligniteter innefattar: cytostatika, cellgifter, riktad behandling, allogen benmärgstransplantation

Allogen benmärgstransplantation farlig behandling som kan ge upphov till GVHD

Graft versus host disease (GvHD) donated bone marrow or peripheral blood stem cells view the recipient's body as foreign

Behandling av hematologiska maligniteter cytostatika&cellgifter, riktad behandling, allogen benmärgstransp.

Av alla lungtumörer är 95% carcinom (utgår från epitelceller)

5% av lungtumörer är carcinoider (neuroendokrina tumörer) mesenkymala maligniteter, lymfom, benigna tumörer.

Lungcarcinom = malign lungtumör som karakteriseras av okontrollerad celldelning och tillväxt av epitelceller i luftvägarna

Lungcancer 2 kategorier beroende på vilken typ epitelceller drabbas Icke-småcelliga lungcarcinom (NSCLC)&Småcelliga lungcarcinom (SCLC)

NSCLC delas in i 3 subtyper adenocarcinom, skivepitelscarcinom, storcelligt odifferentierat carcinom

lungcarcinom NSCLC adenocarcinom utgår från körtelceller i luftvägarnas slemhinna (40%)

lungcarcinom NSCLC Skivepitelscarcinom utgår från skivepitelceller (25-30%)

lungcarcinom NSCLC Storcelligt odifferentierat carcinom (10-15%) odifferentierade maligna neoplasier, urspr: transformerade epitelceller

Småcelliga lungcarcinom (SCLC) 15-20% av fallen. tumörer växer fort, spritt sig till andra organ utanför thorax

Lungcarcinom är den viktigaste orsaken till cancer-relaterade död i industrialiserade länder

lungcarcinom är den cancersjukdom som flest personer avlider av i i-länder

Lungcarcinom är den vanligaste cancerformen hos män i världen

lungcarcinom i sverige Kvinnor och män drabbas lika mycket

riskfaktorer för utveckling av lungcarcinom polycykliska aromatiska kolväten, nitrosaminer, volatila aldehyder

riskfaktorer för utveckling av lungcarcinom fenolaminer, tungmetaller, radioaktiva ämnen, asbest, arsenik, radon

lungcarcinom uppstår driver mutationer malign transformation av epitelceller i lungan

inaktivering tumörsuppressorgener på den korta armen av kromosom 3 vanlig tidig händelse lungcarcinom

Mutationer i TP53 och aktivering av proto-onkogenen KRAS sena händelser lungcarcinom

Adenocarcinom i lungan kan orsakas av genetiska förändringar i KRAS, EGFR, ALK

Aktiverande mutationer i proto-onkogenen KRAS orsakar ca 30% av fallen lungcarcinom

Mutationer och amplifiering av gener som kodar för EGF-receptorer 20% av fallen lungcarcinom

EGFR är en familj av receptor tyrosinkinaser som stimulerar signalvägar nedströms om EGF

Mutation/amplifiering av EGFR konstitutiv tyrosinkinas-aktivitet och därmed ökad cellproliferation

Mutationer & amplifiering av gener som kodar för EGF-receptorer Dessa tumörer behandlas effektivt med EGF-inhibitorer

4-6% av fallen ses aktiverande mutationer i ALK (kodar för en receptor tyrosinkinas) elr translok. samma gen

konstitutiv tyrosinkinas-aktivitet och därmed ökad cellproliferation mutation i ALK adenocarcinom i lunga

symptom lungcancer hosta, andfådd, smärta i bröstkorg, inflammation lunga, svullna lymfnod, m.m

Utredning i kliniken lungcancer slätröntgen, CT-thorax, bronkoskopi, finnålspunktion, transthorakal biopsi

Adenocarcinom i lungan börjar som små fasta gråa/vita lesioner växer oftast i perifera delar av lungvävnaden, men också nära hilum

adenocarcinom växer långsamt och bildar mindre tumörer men tenderar att metastasera redan i ett tidigt stadium

utveckl adenocarcinom 3 steg atypisk adenomatös hyperplasi, adenocarcinom in situ, adenocarcinom

Atypisk adenomatös hyperplasi = förstadiet till adenocarcinom välavgränsat fokus med epitelial proliferation

Atypisk adenomatös hyperplasi morfologi pneumocyt typI halvkubisk, pleomorfism, hyperkromasi, framtr cellkärn

adenocarcinom in situ förstadie till adenocarcinom som efterföljer atypisk adenomatös hyperplasi

Adenocarcinom in situ lesioner involverar perifera delar av lungan, diameter < 3 cm

Adenocarcinom in situ tumörcellerna är icke-muc, mucösa eller mixade, växt enkelt lager i alveolärt septa

Per definition uppvisar adenocarcinom in situ ingen förstörelse av alveolär arkitektur eller stromal invasion

Adenocarcinom utveckl från adenocarcinom in situ, växtsätt acinärt, papillärt, maropapillärt, mucinöst, lepidiskt

adenocarcinom Acinärt växtsätt (vanligast) bildning av körtelrör med lumen

adenocarcinom Papillärt växtsätt → liknar ett träd växtmönster med fibrovaskulär kärna och ett proliferativt epitel

adenocarcinom Lepidiskt växtsätt → utgörs av tumörceller som växer längs alveoler utan förstörelse av arkitektur ej lymfovaskulär, pleural invasi

Skivepitelcarcinom är vanligare hos män än hos kvinnor. tumörer tenderar att uppstå i epitelet i stora bronker

Skivepitelcarcinom sprider sig så småningom till lymfnoder i lunghilus

Skivepitelcarcinom föregås av skivepitelmetaplasi och dysplasi i bronkiella epitelet, som sedan omvandlas till carcinom in situ

Tidiga lesioner skivepitelscarcinom hyperplasi gobletcells, basala SC, skivepitelsmetaplasi, dysplasi

Tidiga lesioner skivepitelscarcinom dysplasi förlust av cellpolaritet, hyperkromasi, pleomorfism och mitoser

Tidiga lesioner skivepitelscarcinom Skivepitelmetaplasi det normala cilierade epitelet omvandlas till ett skivepitel

Carcinom in situ är det sista steg i utvecklingen och föregår invasivt carcinom

Förutom avsaknad av BM liknar carcinom in situ de morfologiska &cytologiska förändringar som ses vid invasivt lungcarcinom.

cancer in situ stadie atypiska celler identifieras med cytologiska undersökningar (bronkialsköljvätska, borstprov eller BAL).

Tumören blir symptomatisk när en väldefinierad tumörmassa börjar täppa igen lumen i en stor bronk.

tumörmassa täpper igen lumen leder ofta till distal atelektas och infektioner.

atelektas collapse or closure of a lung resulting in reduced or absent gas exchange

Histologiskt karakteriseras skivepitelcarcinom av keratiniserade celler och hyperkromasi + keratinpärlor i cytopl

Keratinpärlor ses endast i väldifferentierade tumörer.

Storcelligt odifferentierat carcinom odiff malign, tumörer. atypiska celler stor cellk, framträd nukleolmåttl cytopl

Storcelligt odifferentierat carcinom tumörer saknar morfologiska eller histokemiska bevis på diff. till körtelepitel, skivepitel, neuroendokrina celler

Makroskopiskt är SCLS ljusgråa, centralt belägna massor som sträcker sig in i lungparenkymet, tätt packade små celler ("havrekorn")

Småcelliga lungcarcinom (SCLS): liten mängd cytoplasma samt granulärt kromatin.

Alla lungcarcinom tenderar att sprida sig till lymfnoder i carina, mediastinum och nacken. Virchows noder karaktäristiskt

Lungcarcinom metastaserar genom lymfatisk och hematogen spridning.

lungc. Mer än hälften av drabbade patienter har metastaser till binjurar

lungc. Andra vanliga organ metastas lever, hjärna, skelett

metastaserar skivepitelcarcinom senare i sjukdomsförloppet jämf. med andra former av lungcarcinom.

Småcelligt lungcarcinom metastaserar tidigt till lymfnoder i mediastinum

bröstcancer som metastaserat till lungan kallas metastaserande bröstcancer.

Immunohistokemisk färgning av biopsimaterialet används för att bestämma ursprungsvävnad.

IHK färg förekomst av TTF1, Napsin-A, CK7, CK20 hjälper till att bekräfta att tumören är av typen lungcarcinom

PD-1 = programmed cell death protein 1 membranbunden receptor som uttrycks på aktiverade T-celler

Vid inflammation producerar celler i vävnaden liganderna PD-L1 och PD-L2 som binder till PD-1

PD-L1& PDL2 binder till PD1 → inhibitoriska signaler till T-celler, överaktiv underviks

tumörceller använder för att åstadkomma undv. av immunförsvar är att de uttrycker PD-L1

När PD-L1 binder in till PD-1 på cytotoxiska T-celler förlorar dess celler sin förmåga att döda tumörceller.

PD-L1-hämmare = läkemedel som binder till receptorn PD-1 blockerar dess interaktion med liganden PD-L1

Pembrolizumab PD-L1-hämmare cytotoxiska T-celler överlever och kan döda tumörceller

PD-L1-hämmare endast fungerar vid PD-L1-positiva lungcarcinom

Carcinoider = neuroendokrina tumörer, långsamt växande malign består av celler cytoplasma är fylld med neurosekretoriska granulae

I ovanliga fall utsöndrar tumörceller hormonellt aktiva peptider

Carcinoider är mycket sällsynta, årligen 60-70 nya fall i Sverige. Sjukdomen förekommer i alla åldrar

Typiska carcinoider = vanligaste typen, utgörs av ansamling av regelbundna runda cellk. granulärt kromatin, pleomorfism, mitos ovanl

Atypiska carcinoider = utgörs av ansamlingar av måttlig mängd cytopl, granulärt kromatin, mitos vanligare, nekrotiska fokus

Atypiska carcinoider är mer maligna än typiska metastaser förekommer i upp till 70% av fallen, (5-20% vid typisk carcinoid

behandl av lungcancer kir, strålbehandl, cytostatika, riktade lkm, tyrosinkinas- angiogenes- hämm

Den absolut vanligaste cancerformen i munhålan är skivepitelcarcinom (skivepitelcancer)

skivepitelcarcinom (skivepitelcancer) utgör 95% av alla cancrar i munhålan

5% cancer munhåla adenocarcinom i salivkörtlar samt melanom (utgår från melanocyter).

faktorer kan inducera genetiska förändringar i munhålan: Exponering för carcinogener(alkh, tobak), HPV-infektion

utvecklas skivepitelcancer i följande steg homogen-, förtjockad-, verruciform-, erythroplaki - leukopati

homogen leukoplaki. Leukoplaki är en vit fläck i munhålans slemhinna som inte går att skrapa bort och inte har någon känd orsak

alla skivepitel- carcinom inte föregås av leukoplaki i LM ses Hyperkeratos = ökad syntes av keratin, Akantos = förtjockning av epitelet

Leukoplaki kan utvecklas till en förtjockad leukoplaki men läker ut eller förblir homogena

förtj. leukopati Makroskopiskt är denna lesion tjockare och mer veckad på ytan. I LM ses hyperplasi av basalceller i epitelet

Förtjockad leukoplaki kan utvecklas till verruciform leukoplaki Makroskopiskt är denna lesion tjock, vit och vårt-liknande.

verruciform leukoplaki, I LM ses förutom tidigare nu även dysplasi nukleär och cellulär pleomorfism och förlust av normal cellmognad

Verruciform leukoplaki kan slutligen utvecklas till erythroplaki röd precancerös lesion i munslemhinnan, 50% går malign transform.

Skivepitelcarcinom karakteriseras histologiskt av: varierande grad diff väldifferentierade och uppvisa keratinisering eller anaplastiska

Skivepitelcarcinom karakteriseras histologiskt av: • Måttlig till tydlig atypi • Oregelbunden infiltration av underliggande stroma

Histologiskt karakteriseras esophagus av en slemhinna med oförhornat flerskiktat skivepitel, stora submucosala körtlar som producerar slem

2 viktiga typer av esophaguscancer: 1. Skivepitelcarcinom 2. Adenocarcinom

Globalt är skivepitelcancer vanligare än adenocarcinom

Skivepitelcancer i esophagus drabbar främst vuxna individer äldre än 45 år, män 4x än kvinnor

Kända riskfaktorer för utveckling av skivepitelcancer i esophagus alkohol tobak frekvent intag het dryck

Majoriteten av alla skivepitelcarcinom i proximala 2/3 av esophagus.

Histologiska förändringar: Föregås alltid av dysplasi i skivepitelceller varierande diff, keratinisering i tumörcell, invasion i esophagus lamina propr

esophagus cancer Metastaser till närliggande lymfnoder är vanligt.

Baserat på morfologin delas skivepitelcancer i esophagus in i 5 grupper: Typ 0, 1, 2, 3, 4

Typ 0 → carcinom in situ tumören är begränsad till mucosan, höggradig dysplasi föreligger

Typ 1 → tumören har växt in i slemhinnans lamina propria, muscularis mucosa eller submucosan

Typ 2 → tumören har penetrerat hela slemhinnan och växer in i muscularis externa

Typ 3 → tumören invaderar adventitian

Typ 4 → tumören invaderar närliggande strukturer t.ex. pleura, pericardium, diafragma eller peritoneum

Riskfaktorer för utveckling av adenocarcinom är framför allt långvariga sura uppstötningar och obesitas.

flesta fall utvecklas adenocarcinom i esophagus som en konsekvens av gastroesofageal refluxsjukdom (GERD)

GERD orsakas av reflux av magsaft från magsäcken upp i esophagus, vilket kan ge halsbränna och sura uppstötningar

Magsaftsreflux leder till dessutom cellskador i esophagusslemhinnan → refluxesofagit uppstår.

Barretts esophagus är en komplikation till kronisk GERD 10% av alla individer med GERD samtidigt Barretts esophagus

Morfologiskt karakteriseras Barretts esophagus av intestinal metaplasi skivepitelet i esophagus ersätts av samma körtelepitel som finns i tarmarna.

körtelepitel som finns i tarmarna epitel är bättre anpassat för att motstå det sura pH-värdet i lumen

skivepitelet i esophagus ersätts av samma körtelepitel som finns i tarmarna Problemet medför en ökad risk för adenocarcinom i esophagus.

risk för dysplasi vid långvarig GERD men flesta individer med Barretts esophagus inte utvecklar adenocarcinom

Progression av Barrets esophagus till adenocarcinom sker genom att genetiska och epigenetiska förändringar förvärvas stegvis

Kromosomavvikelser och inaktiverande mutationer i TP53 ses ofta i tidiga stadier av adenocarcinom i esophagus

Barretts esophagus För att diagnosen ska ställas bör man se (intestinal metaplasi) med förekomst av bägarceller.

För att diagnosen Barretts esophagus bör man se (intestinal metaplasi) med förekomst av bägarceller

adenocarcinom i gastroesofageala övergången cardiacancer

delar in i cardiacancer i 3 typer: Typ I, II, III

Typ I → adenocarcinom i distala esophagus. Tumören finns 1-5 cm ovanför cardia i magsäcken

Typ II → adenocarcinom i faktiska cardia. Tumören finns 1 cm ovanför eller 2 cm under cardia

Typ III → adenocarcinom i magsäckens slemhinna. Tumören finns 2-5 cm under gastroesofageala övergången

Den absolut vanligaste cancerformen i magsäcken är adenocarcinom

dagligt bruk ventrikelcancer adenocarcinom i ventrikeln

ventrikeltumörer avser de cancerformer som engagerar alla delar av ventrikeln förutom cardia

cardiacancer har liknande etiologi och patogenes samt behandlas på samma sätt som adenocarcinom i esophagus.

Tidiga symptom på ventrikelcancer liknar de vid kronisk gastrit

kronisk gastrit symptom: magsmärta i epigastriet, halsbränna, sura uppstötningar illamående, tidig mättnadskänsla och sväljningssvårigheter.

I ett senare stadium uppträder symptom som tyder på avancerad cancer (ventrikel) viktnedgång, anorexi, kräkningar, trötthet och blödningar

Ventrikelcancer anses generellt ha en dålig prognos eftersom sjukdomen inte orsakar specifika symptom förrän i senare stadier.

orsakas adenocarcinom i ventrikeln av ackumulering av genetiska förändringar i slemhinnans funduskörtlar (gastric glands)

Fundus körtlar återfinns i corpus samt fundus i magsäcken Körtlarna är enkla tuber, två eller fler som öppnas upp i en gemensam gång.

Generellt är ventrikeltumörer genetiskt heterogena men vissa genetiska förändringar är vanliga: CDHI, APC, TP53

CDHI-genen kodar för E-cadherin, vilket är ett Ca2+-beroende glykoprotein som bygger upp adherens junctions

Mutationer i CDHI ses vid 50% av fallen av sporadisk diffus ventrikelcancer

Patienter med FAP (familjär adenomatös polypos) har nedärvda mutationer i APC och ökad risk för utveckling av intestinal ventrikelcancer

APC kodar för ett protein som bryter ned β-catenin.

β-catenin, ett intracellulärt protein som binder till E-cadherin och APC

Inaktiverade mutationer av tumörsuppressorgenen TP53 ses i sporadisk ventrikelcancer (både diffus & intestinal ventrikelcancer)

ventrikelcancer är framför allt relaterad till följande riskfaktorer ålder, tobak, kost, gallreflux, h pylori, EBV infektion

H. pylori-infektion är den vanligaste orsaken till kronisk gastrit kronisk gastrit främjar utveckling av cancer

Långvarig kronisk gastrit kan inducera intestinal metaplasi av magsäckens epitel

Kronisk gastrit gör att dessutom epitelet i magsäcken kontinuerligt utsätts för skador och proliferativa stimuli.

Vissa polymorfismer av gener som kodar för pro-inflammatoriska cytokiner ( IL-1β, TNF) relaterade till uppkomst av ventrikelcancer hosde med kronisk gastrit

Virulensfaktorer som frisätts från H. pylori, främst CagA tros vara involverade i uppkomst av precancerösa lesioner

10% av fallen av ventrikelcancer är relaterade till EBV-infektion (Epstein-Barr virus-infektion).

TP53-mutationer är ovanliga i EBV-positiva ventrikeltumörer tyder på att den molekylära patogenesen skiljer sig från andra adenocarcinom

Laurens klassificering delas adenocarcinom in i 2 grupper Intestinal ventrikelcancer, Diffus ventrikelcancer

Intestinal ventrikel cancer: stora, förhöjda tumörer med central ulceration. oregelbundna tubulära strukturer med multipla lumen och reducerat stroma

Stroma: the supportive tissue of an epithelial organ, tumour, gonad, etc. consisting of connective tissues and blood vessels.

Intestinal ventrikelcancer Apikala mucin-vakuoler kan ses i neoplastiska celler.

Diffus ventrikelcancer = uppvisar ett infiltrativt växtmönster o består av dyskohesiva celler, med stora mucin-vakuoler trycker cellkär perifert

dyskohesiva celler celler som förlorat cell-cell- kontakter

signet-ring-mönster mucin-vakuoler som trycker cellkärnan mot periferin

Diffus ventrikelcancer : Generellt är dessa tumörer lågt differentierade Makroskopiskt svårt urskilja en massa men magväggen stelnar (linitis plastica)

Diffus ventrikelcancer medför en dålig prognos eftersom celler växer väldigt invasivt

Makroskopiskt kan ventrikeltumörer även enligt Borrmanns klassificering Typ I, II, III, IV

Borrmanns klassificering Typ I → polypös massa

Borrmanns klassificering Typ II → svampliknande massa

Borrmanns klassificering Typ III ulcerös massa

Borrmanns klassificering Typ IV diffust infiltrativ massa

Riktad behandling → läkemedlet Herceptin ger ökad överlevnad om tumören uppvisar amplifiering och överuttryck av HER2-genen (20-25% av ventrikelcanc pat)

GIST = gastrointestinal stromal tumor tumör som utgår från mesenkymala celler i magsäcken.

GIST Ursprungscellerna är interstitiella Cajal-celler (mag-tarm-kanalens ”pacemakerceller”

GIST 75-85% av fallen orsakas av gain of function-mutation i KIT som kodar för en receptor tyrosinkinas. behandlas med Imatinib

Imatinib blockerar KIT-receptorn

GIST 8% av fallen ses aktiverande mutationer i PDGFRA-genen kodar för en annan receptor tyrosinkinas vars ligand är PDGFs

Sporadiska och medfödda mutationer i KIT & PDGFRA resulterar i konstitutiv tyrosinkinas-aktivitet intracellulära signalv. cellprolif., överlevnad

Lymfom = tumör i MALT i ventrikelslemhinnan utgörs av lymfocyter. Utgör ca 5% av alla fall av ventrikelcancer

Lymfom i ventrikeln är den näst mest vanliga typ primära lymfom i mag- tarm-kanalen efter diffust storcelligt B-cellslymfom

Carcinoider = tumör som utgår från neuroendokrina celler i mag-tarm-kanalen.

Carcinoider är ett gammalt begrepp som idag kallas neuroendokrina tumörer

neuroendokrina tumörer i magsäcken, och kan då vara associerade med hyperplasi av endokrina celler, kronisk atrofisk gastrit

Zollinger-Ellison syndrom gastrin-producerande tumörer

Tunntarmscancer är ovanligt jämfört med andra gastrointestinala maligniteter

Flera cancerformer kan uppstå i tunntarmen • Adenocarcinom • GIST • Lymfom • Carcinoider

40% av alla neuroendokrina tumörer uppstår i tunntarmen oftast i tunntarmens mest distala del (ileum)

Carcinoider tunntarm utgår från enterokromaffina celler (EC-celler)

Gemensamt för alla carcinoider i tunntarm (tumörer) är att de är hormon-producerande (t.ex. serotonin)

Vanliga symptom är buksmärtor och s.k. carcinoidsyndrom → flushing, diarré, fibrotiska hjärtklaffar i högerhjärtat, palpitation, bronkkonstriktion

Neuroendokrina tumörer i tunntarmen växer långsamt och orsakar orsakar i allmänhet inte endokrina symptom förrän de har metastaserat

Carcinoider metastaserar ofta, t.ex. till levern. Många carcinoider ger inte symptom även efter metastasering.

carcinoid Tumören kan inducera en s.k. desmoplastisk reaktion (bildning av fibrös vävnad kring tumören) och resultera i tarmobstruktion

neurooendokrina tumörc. ovala cellk. lite granulär cytopl, Celler org i öar, körtl, plattor Ovanliggande mucosa är intakt eller så kan ulceration ses

Primär behandling av neuroendokrina tumörer i tunntarmen är kirurgi. antihormonell läkemedels- behandl besvär flush, diarré, minska tumör hormonutsön

Kolorektalcancer är den tredje vanligaste cancerformen hos män och kvinnor i Sverige, efter bröstcancer och prostatacancer.

finns flera typer av kolorektalcancer adenocarcinom i kolon och rektum är den vanligaste

FAP (familjär adenomatös polypos) = autosomalt dominant defekter/mutationer i tumörsuppressorgenen APC.

FAP (familjär adenomatös polypos) tidig uppkomst av mängder av adenomatösa polyper (benigna adenom) i colon

FAP (familjär adenomatös polypos) Obehandlat leder tillståndet alltid till kolorektalcancer före 40 års ålder

HNPCC (Lynch syndrom) = hereditary nonpolyposis colon cancer autosomalt dominant ökad risk för kolorektalcancer

mutationer i gener som kodar för proteiner involverade i MMR (missmatch repair) HNPCC (Lynch syndrom)-> kolorektalcancer

Ulcerös kolit = inflammatorisk tarmsjukdom som drabbar kolon och rektum framför allt detta tillstånd som ger ökad risk för kolorektalcancer

adenom = benign epitelial tumör som producerar körtel-liknande strukturer. Uppstår i tarmslemhinnans enskiktade kubiska epitel

Kolorektala adenom karakteriseras av epitelial dysplasi pleomorfism, hyperkromasi, pseudostratifiering av epitel

Pleomorfism (variation i cellstorlek & form

Adenom, Höggradig dysplasi karakteriseras av - Förlust av cellpolaritet - Grovtkromatin - Tendenstillkribiformtväxtsätt

Konventionella adenom delas in i 3 typer tubulära, villösa, tubulovillösa

Tubulära adenom små, avlånga polyper som består av tubulära körtlar

Villösa adenom lite större, mjuka polyper som utgörs av smala villi

Tubulovillösa adenom både tubulära körtlar och villi förekommer

Sågtandade adenom (SSA, sessile serrated adenoma) n variant adenom i colon som främst ses i caecum och colon ascendens.

Histologiskt karakteriseras SSA av: Basal dilatation av kryptor Sågtandat mönster i körtlarnas fulla längd, Lateral växt av kryptor

traditionella adenom behöver inga nukleära förändringar föreligga (t.ex. hyperkromasi) vid SSA.

Adenomets storlek är den viktigaste egenskap som korrelerar med risk för malignitet

Förutom storlek är höggradig dysplasi en riskfaktor för malign transformation i ett adenom.

Ackumulering av genetiska och epigenetiska förändringar leder til uppkomst av dysplasi och så småningom cancer

3 molekylära vägar som leder till utveckling av kolorektalcancer: APC/β-catenin-, Microsatellite instability-, CpG island methylator phenotype-pathway

Click

Type

Listen

Games

Drucken