LÄG053 - Bakterier 1 – eine Übung von A0Z00 auf Spellic.com

Det finns 2 typer av antibiotika 1. Bakteriostatiska antibiotika, 2. Baktericida antibiotika

Bakteriostatiska antibiotika → hämmar tillväxten av bakterier

Baktericida antibiotika → avdödar bakterierna

patogen eller ej Följande tre faktorer samverkar: 1. Värdens infektionssvar 2. Bakteriens geografiska läge 3. Bakteriens virulens

Tarmbakterien E. coli är den vanligaste orsaken till UVI.

Mikrobiota =normalflora samling mikrober som normalt finns i kroppen eller en del av kroppen

Mikrobiomet = sammanlagda arvsmassan av alla mikroorganismer i en mikrobiota

Strikta patogener = bakterier som alltid är sjukdomsalstrande Mycobacterium tuberculosis leder alltid till tuberkulos

Opportunister = bakterier/mikroorganismer normalt harmlösa, sjukdomsalstrande orsaka infektioner om bäraren utsätts för speciella omständigheter

Opportunister infektion : När bakterien finns i en kroppsdel som normalt är steril Ger infektion hos personer med nedsatt immunförsvar

Staphylococcus epidermidis (koagulasnegativ stafylokock) normalt hud&slemhin orsaka bl.a. sepsis, endokardit och peritonit hos de med nedsatt immunförsvar

Kolonisatörer = bakterier som inte orsakar sjukdom kan vara transienta (övergående) eller residenta (permanenta)

Patogener = bakterier som orsakar sjukdom (därmed en infektion) oavsett om transienta eller residenta.

Patogener Kan orsaka sjukdom på olika sätt: • Direkt → virulensfaktorer • Indirekt → initiera en inflammation hos värden

Koloniseringsmotstånd = colonization resistance, begrepp normalflorans försvåra nya bakteriearter att etablera sig, är främst anaeroba bakterier i tarmen

Huden Normalflora: KNS (koagulasnegativa stafylokocker), S. epidermidis S. haemolyticus, Staphylococcus aureus, Corynebacterium spp.

Huden Normalflora: Clostridium perfringens Acinetobacter spp.

Akne främst under puberteten då hormoner möjliggör bakterietillväxt orsakas av Cutibacterium spp.

Gasgangrän är en ovanlig, mycket allvarlig hud- infektion som orsakas av Clostridium perfringens

Septisk artit är en infektiös ledinfektion som vanligtvis orsakas av Staphylococcus aureus

Ytliga sårinfektioner orsakas oftast av S. aureus

KNS (koagulasnegativa stafylokocker) S. epidermidis S. haemolyticus Neutropen feber hos patienter med svår neutropeni

Ögat Normalflora Hud KNS: Infektionssjukdomar i ögonen drabbar främst barn, äldre, personer med kontaktlinser eller efter ett trauma mot ögat

Ögat Normalflora: Nasofarynx Haemophilus spp. Neisseria spp. Alfastreptokocker Infektiös konjunktivit vanligaste infektiösa ögonsjukdomen

Infektiös konjunktivit är den vanligaste infektiösa ögonsjukdomen. . S. aureus eller S. epidermidis, eller H. influenzae hos barn

Ögat patogener Patogener S. aureus Pneumokocker H. influenzae Pseudomonas aeruginosa Gonokocker Chlamydia trachomatis

Infektiös keratit (hornhinneinflammation) kontaktlinser eller i samband med trauma S. aureus, streptokocker, Moraxella catarrhalis eller Pseudomonas aeruginosa

Normalflora ytteröra Hudens normalflora (bl.a. KNS) Staphylococcus auricularis

ytteröra sjk Extern otit (inflammation i ytterörat) Pseudomonas aeruginosa eller Staphylococcus aureus

Mellanöra Normalflora Alfastreptokocker

Mellanöra patogen Akut mediaotit (öroninflammation) drabbar typiskt barn pneumokocker, Haemophilius influenzae eller Moraxella catarrhalis

Innerörat är normalt sterilt. Bakteriella infektioner i innerörat är således väldigt ovanliga. Virala infektioner i innerörat förekommer dock mer frekvent.

Mun, svalg & övre luftvägar Normalflora 106-109 bakterier/ml

Mun, svalg & övre luftvägar Normalflora: Anaerober Peptostreptococcus spp. Veillonella spp. Actinomyces spp. Fusobacterium spp.

Mun, svalg & övre luftvägar Normalflora: Aerober Alfastreptokocker Neisseria spp.

Mun, svalg & övre luftvägar Normalflora: patogener GAS (grupp A-streptokocker) Pneumokocker, Meningokocker H. influenzae Staphylococcus aureus Moraxella catarrhalis

Karies orsakas främst av Streptococcus mutans och laktobaciller

Tonsillit och faryngit kan orsakas av GAS

• Sinuit orsakas oftast av virus, men kan även orsakas av pneumokocker och H. influenzae

Epiglottit orsakas klassiskt av H. influenzae

Pneumoni orsakas ofta av pneumokocker

Akut mediaotit orsakas ofta av bakterier i munnens normalflora

Nedre luftvägar Normalflora Normalt sterilt

Nedre luftvägar Patogener Pneumokocker H. influenzae S. aureus Enterobacteriaceae Mycoplasma pneumoniae Chlamydophila

Pneumoni kan orsakas av: • Pneumokocker som vandrat ned från nasofarynx Mycoplasma pneumoniae via aerosol • Gramnegativa bakterier genom aspiration

Pneumoni kan orsakas av: Nosokomiala bakterier vid ventilatorbehandling s.k. ventilator-associerad pneumoni (VAP)

Vårdrelaterade infektioner (VRI) (nosokomiala infektioner): infektioner hos pat/personal i samband med undersökningar, behandlingar eller vård inom hälso- och sjukvården

alfastreptokocker i munnens normalflora och kan orsaka • Karies • Sepsis • Subakut endokardit • Hjärnabscess

Normalflora i vagina spädbarn Laktobaciller

Bakterier i nedre urethra Normalflora Lactobacillus spp. Viridansstreptokocker, KNS

Normalflora i vagina Hos barn KNS Viridansstreptokocker Enterobacteriaceae

Bakterier i nedre urethra Fekal kolonisering Enterobacteriaceae Enterokocker

Normalflora i vagina Hos fertila kvinnor Laktobaciller Grupp B-streptokocker Enterokocker Gardnerella vaginalis Mycoplasma spp. Ureaplasma spp. Anaerober

Patogener i nedre urethra Gonokocker Chlamydia trachomatis

Normalflora i vagina Hos kvinnor efter menopaus (se barn) KNS Viridansstreptokocker Enterobacteriaceae

Hos en person som väger 70 kg beräknar man att 1 kg utgörs av tarmens bakterier

Normalfloran består av 10^14 prokaryoter jämfört med våra egna totalt 10^13 eukaryota celler.

Mag-tarm-kanalen Det finns ca 500 olika typer av bakterier flesta är anaeroba bakterier.

Normalflora Esophagus Normalt steril. Bakteriell esofagit väldigt ovanligt Övergående kolonisation av munhålans bakterier förekommer

Normalflora Magsäck (0-10^3 bakterier/ml) Laktobaciller Viridansstreptokocker Helicobacter pylori

H. pylori kan ge magsår, akut/kronisk gastrit, magsäckscancer, duodenalsår och MALT-lymfom. Protonpumpshämmare →mer bakterier&känslig för olika tarminfektioner

Tunntarmen (10^3-10^12 bakterier/ml) Aerober Laktobaciller Viridansstreptokocker Fakultativer Enterobacteriaceae

Tunntarmen (10^3-10^12 bakterier/ml) Anaerober Peptostreptococcus spp. Porphyromonas spp. Prevotella spp.

Tunntarmen (10^3-10^12 bakterier/ml) Patogener Salmonella, Campylobacter m.m.

Ileus (tarmvred)-> ökad risk för infektion i tunntarmen tillväxt av bakterier i distala ileum av de bakterier som normalt endast finns i kolon → malabsorption

tillväxt av bakterier i distala ileum som normalt endast finns i kolon → malabsorption Undersökning av detta: barnläkare ägnar sig åt för att utreda dålig tillväxt hos barn.

Tjocktarmen (10^11-12 bakterier/gram feces) Strikta anaerober (99%) Bifidobacterium spp. G+ Eubacterium spp. G+ Bacteroides spp. G- Clostridium spp. G+

Tjocktarmen (10^11-12 bakterier/gram feces) Fakultativa anaerober Enterokocker Escherichia coli (1%) Staphylococcus spp.

Enterokolit (inflammation i tunntarm och tjocktarm) orsakas vanligen av att C. difficile koloniserar tarmen

Sepsis eller peritonit kan bl.a. orsakas av E. coli och Bacteroides fragilis

E. coli är den vanligaste orsaken till UVI (urinvägsinfektion). kan även orsakas av enterokocker

E. coli är den vanligaste orsaken till... • UVI (urinvägsinfektion) • Gramnegativ sepsis hos nyfödda och vuxna

E. coli Sjukdomsalstrande stammar härrör oftast från patientens egen tarm

Nyfödda i Pakistan har fler gramnegativa och fler sorters bakterier bärarskap av diarrébakterier i tarmen jämfört med nyfödda i Sverige

Intag av antibiotika som läkemedel eller omedvetet via kosten gör att anaerober och E. coli (fakultativ anaerob) hämmas till fördel av...

antibiotika anaerober och E. coli (fakultativ anaerob) hämmas fördel för Klebsiella, Enterobacter, Citrobacter och Pseudomonas

antibiotika E. coli hämmas av antibiotika toxin-bildning från Cl. difficile och utveckling av antibiotikaresistens

Vegetarianer har fler faktobaciller och färre anaerober jämfört med köttätare

Fördelar att infektera en värdorganism som har • Har en relativt konstant temperatur • Är rik på vatten& näring

värdorg konstant temperatur • Är rik på vatten& näring Dessa faktorer ger en snabb tillväxt och reproduktion av bakterier.

Faktorer som påverkar virulens: • Hur kraftig den bakterien angriper. • Hur bra den egna kroppen är på att försvara sig.

Hur kraftig den bakterien angriper beror på virulens, antal bakterier

virulens: graden av hur väl en patogen mikroorganism kan framkalla en sjukdom hos värden.

fåtal bakterier med hög virulens för att värdcellen ska bli sjuk en bakterie med låg virulens behöver vara fler för att få samma effekt

Hur bra den egna kroppen är på att försvara sig: beror på värdens immunförsvar och normalfloran, allmänt hälsotillstånd och ålder

Virulens och antal angripande bakterier vs Värdorganismens immunförsvar, hälsotillstånd, ålder, normalflora, genetik

Infektionsvägar för bakterier: • Mun, näsa och luftvägar • Öga • Öra • Anus • Sår, urinvägar, vektorer(insekter)

Det vanligaste sättet för bakterier att ta sig in i kroppen är via slemhinnor

Virulensfaktor = bakteriella faktorer som på olika sätt krävs för den sjukdomsalstrande processen, delas in i 4 grupper

Typ I virulensfaktorer behövs för att bakterien ska kunna ta sig igenom och överleva i en slemhinna.

Våra slemhinnor innehåller defensiner och IgA-antikroppar.

Defensiner är antibakteriella peptider som bildar porer i bakteriemembranet.

2 typer av typ I virulensfaktorer: • Faktorer som ger resistens mot defensiner. • Faktorer som ger resistens mot IgA-antikroppar

Faktorer som ger resistens mot defensiner. proteiner på bakteriens yta som binder upp defensiner → förhindrar avdödandet av bakterier

Faktorer som ger resistens mot defensiner ex MprF som återfinns hos stafylokocker

• Faktorer som ger resistens mot IgA-antikroppar. Utgörs av proteaser som utsöndras från bakterien → bryter ned IgA lokalt i slemhinnan

• Faktorer som ger resistens mot IgA-antikroppar ex ZapA som återfinns på Proteus mirabilis och är vanlig vid UVI

Typ II virulensfaktorer är faktorer som ger vidhäftning Adhesion till celler förmedlas av adhesiner (vidhäftningsproteiner)

Adhesiner kan vara:Proteiner sitter i ändarna på pili/fimbrier& Proteiner eller kolhydrater på ytan cellvägg elr cellmembran afimbriella adhesiner

vidhäftning viktigt för bakteriers virulens: Motverkar borttransport av bakterier • Ökar kontakten med näring, • Möjliggör påverkan på värdcellen

Typ III virulensfaktorer är faktorer som påverkar värdcellen bakterie nu tagit sig över slemhinna blir intra eller extracellulär patogen

extracellulär patogen. I detta fall krävs resistens mot opsonisering utsöndring av proteaser, binder upp fibrin (kroppsegna ämnen), prod kapsel

extrac bakterie - Utsöndring av proteaser nedbrytning av antikroppar och komplementfaktorer

extrac bakterie binder upp kroppsegna ämnen som fibrin/fibronektin ”gömmer sig” från immunförsvaret, normalt ej reagerar på dessa strukturer

extrac bakterie - Bakterien kan producera en kapsel av ffa polysackarider med sialinsyra hämma komplem.aktivering via alt väg& hämmar fagocytosprocess

intrac patogen tar sig in i värdcell med zipper, trigger och hitchhiking mekanism

Zipper-mekanism: bakterie helt täckt adhesiner binder receptor på värdcell ex cadherin på makrofag

Zipper-mekanism:Inbindning→aktivering av F-aktin (aktinfilament) i värdcellen puttar ut en del av plasmamembranet, omsluter bakterie, tas upp i vesikel

Trigger-mekanism = typ III och typ IV sekretionssystem används för att injicera effektorproteiner i värdcellen.

Trigger-mekanism Effektorproteinerna påverkar intracellulära Rho-GTPaser som i sin tur aktiverar F-aktin → aktinskelettet medierar endocytos av bakterie

trigger mekanism aktinskelettet medierar endocytos av bakterie likt zipper mekanism

Hitchhiking = mekanism där bakterien ”liftar” med matrixproteiner som fibronektin, laminin eller kollagen.

Hitchhiking det finns receptorer för matrixproteiner på vissa fagocyterande celler kan detta ge en fagocytos av bakterien

Hitchhiking ex: S. aureus som uttrycker FnBP (fibronectin binding protein) är adhesin&invasin binder fibronektin i ECM-> fagocyteras av värdcell i vävnad

Typ IV virulensfaktorer är toxiner som på ett eller annat sätt ger skador på värden. direkta och indirekta skador:

Typ IV virulensfaktorer direkt skada orsakas av att bakterien utsöndrar toxiner som direkt skadar vävnaden

Typ IV virulensfaktorer indirekt skada orsakas av att bakterien utsöndrar toxiner som påverkar immunförsvaret

Det finns 2 typer av toxiner: Exotoxiner, endotoxiner

Exotoxiner AB-toxiner, Superantigener

Endotoxiner Lipopolysackarider (LPS)

Exotoxiner = toxiner som aktivt syntetiseras och utsöndras från bakterier frigörs alltså från bakterier som fortfarande lever, finns hos G+ och G- bakterier

AB-toxiner: 2 proteiner. A aktiv del, B bindande del

A aktiv del är katalytisk och kan vara t.ex. ett proteas, lipas, DNAs eller RNAs

B bindande del binder till en receptor vilket ger toxinet specificitet. AB-toxiner ger direkta skador på värden

AB-toxiner ex koleratoxin, botulinumtoxin, tetanustoxin

Superantigener = toxiner som ger indirekta skador på värden genom att superaktivera T-celler

T-celler aktiveras normalt genom specifik interaktion mellan T-cellsreceptor och MHC II + antigen

Endast 0.0001-0.001% av den totala populationen av T-celler aktiveras normalt av ett specifikt antigen.

Vid aktivering med superantigen sker dock en interaktion mellan TCR och MHC II på APC utan nödvändig närvaro av specifikt antigen

Superantigen binder till både MHC II och TCR då det är specifikt för aminosyrasekvenser som är bevarade i alla APC och T-celler.

Superantigen binder till både MHC II och TCR, gör att de kan aktivera 2-20% av alla T-celler i kroppen.

Superantigen: Denna polyklonala aktiveringen ger en massiv frisättning av cytokiner (t.ex. TNF-⍺) vilket kan ge TSS (toxic shock syndrome) och sepsis

Superantigen: ex S. aureus

Endotoxiner = toxiner som utgör en del av bakterien och frigörs först när bakterierna dör och lyserar

flesta endotoxiner är lokaliserade till bakteriens yttre membran finns endast hos G- bakterier, viktigaste endotoxin lipopolysackarid LPS

Lipopolysackarider (LPS) = stora molekyler som täcker det yttre membranet i G- bakterier Består av 3 delar: lipid A, kärna och O-antigen.

Lipid A fosforylerad glukosamin disackarid, där sockermolekylerna har flera fettsyror bundna till sig

Fettsyrorna förändrar lipid A-molekylen i bakteriens yttre membran.

Kärnan är en oligosackarid som består av ett begränsat antal sockermolekyler och ser likadan ut inom ett bakteriesläkte.

LPS Ytterst finns O-antigen, vilket är en kedja av trisackarider som repeteras mellan en och hundratals gånger, LPS- molekyler varierande längd

Vid infektion med G- bildas antikroppar mot LPS-molekylens sockerkedjor främst mot O-antigen.

Lipid A i LPS är den kraftigaste larmsignalen Ytterst små mängder aktiverar makrofager.

TLR4 (toll-like receptor 4) på våra celler känner indirekt igen LPS.

Vid infektion/inflammation finns akutfasproteinet LPS-bindande protein (LBP) i högre koncentration i plasma. LBP binder till lipid A på LPS.

LBP binder till lipid A på LPS. Detta komplex binder till receptorn CD14 på makrofager→ TLR4 binder till komplexet via proteinet MD2.

Inbindning av ligand till TLR4 via MD2 aktiverar en intracellulär signaleringsväg aktivering av NFκB och MAP-kinaser → pro-inflam mediatorer mer

Virulensfaktorer förändras under ett infektionsförlopp genexpression, fasvariation, DNA upptag

virulensfaktorer Förändrad genexpression: Transkription och translationell nivå Förändrad reglering innebär en förändrad stabilitet hos en virulensfaktor

virulensfaktor Fasvariation: genexpression förändras mer specifikt genom rekombination fler varianter av en gen

förändring av virulensfaktorer DNA-upptag. konjugering, transformering, transduktion

Konjugering = två bakterier möts och DNA överförs via pili.Oftast överförs plasmider, men även hela kromosomer eller segment av kromosomer kan

Transformering = upptag av fritt DNA som kan vara linjärt eller cirkulärt

Transduktion = när en bakteriofag (virus) interagerar med bakterier av misstag ta med sig bakteriellt DNA och överföra till en annan bakterie

homolog rekombination där adhesin A omvandlas till adhesin B, ger upphov till antigenvariation

homolog rekombination Immunförsvaret har skapat antikroppar som är spec för adhesin A vid tidigare infektion, adhesin B, antikropp ej känner igen

Serotyper är ett sätt att dela in mikroorganismer efter vilka strukturer som finns på ytan.

typ som gav pneumoni och var dödlig för möss S-stammen (smooth strain). har en kapsel och är virulent

typ av bakterie ej gav pneumoni men som inte var dödlig för möss kallades för R-stammen (rough strain). inte en kapsel och är avirulent.

Lösning där DNA:t från S-stammen saknades → mössen överlevde. R-stammen ej ta upp DNA från S-stammen och därmed förblivit avirulent

penicillin har relativt smalt spektrum

meropenem har ett väldigt bredd spektrum

Mycoplasma har ingen cellvägg och är därför naturligt resistenta mot alla antibiotika som påverkar cellväggen.

Alla gramnegativa bakterier är naturligt resistent mot vancomycin, eftersom det är stora molekyler som inte kan ta sig över det yttre membranet

• Bakterier kan förvärva resistens genom mutationer eller DNA-upptag från andra bakterier

Grampositiva bakterier Inre plasmamembran + tjock cellvägg ytterst

Gramnegativa bakterier Inre membran + tunn cellvägg + yttre membran

yttre membranet i gramnegativa bakterier innehåller LPS (lipopolysackarider)

Den tjocka cellväggen i grampositiva bakterier är en viktig angreppspunkt för antibiotika.

gramfärgning:Fixering av bakterier på glasplatta Infärgning med kristallviolett → alla bakterier på plattan blir lilafärgade

gramfärgning:3. Sköljning med jod och jodkalium4. Sköljning med 96-procentig alkohol → gramnegativa bakterier förlorar den lila färgen G+ lilafärgade

gramfärgning: Sköljning med kontrastfärg, t.ex. safranin → gramnegativa bakterier blir rosafärgade

De flesta bakteriearter är antingen sfäriska kocker eller avlånga stavar(baciller) Vissa stavformade bakterier är skruvade eller spiralformade.

form på bakterier beror på beror på cellväggen och cytoskelettet.

Grampositiva kocker: • Staphylococcus aureus • Streptokocker • Pneumokocker • Enterokocker • KNS (koagulasnegativa stafylokocker)

Gramnegativa kocker • Neisseria meningitidis • Neisseria gonorrhoeae

Grampositiva stavar: • Listeria monocytogenes • Corynebacterium diphteriae • Bacillus

Gramnegativa stavar • Haemophilus influenzae • Bordetella pertussis • Pseudomonas och • Enterobacteriaceae:

Gramnegativa stavar • Enterobacteriaceae: E. coli, Klebsiella Enterobacter, Proteus, Salmonella, Shigella

Kliniskt viktiga anaeroba bakterier • Bacteroides • Fusobacterium G- stavar • Clostridium • Peptostreptococcus G+ stavar

• Bacteroides - gramnegativa stavar. Bacteroides fragilis är en bakterie i normala tarmfloran som ofta är involverad i peritonit

Bacteroides: Bacteroides fragilis intraabdominella infektioner, abscesser & mjukdelsinfektioner

• Clostridium - G+ stavar. Clostridium difficile finns hos vissa personer i tarmens normalflora, behandling antibiotika ger överväxt av denna bakterie kolit

Clostridium difficile vår kolit (inflammation i tjocktarmen) → diarréer

• Peptostreptococcus - G+ kocker. Dessa bakterier finns normalt i vår mikrobiota kan bli patogena som följd av nedsatt immunförsvar eller trauma.

Peptostreptococcus kan orsaka abscesser i hjärnan, levern, bröst eller lungor samt generaliserade mjukdelsinfektioner

Antibiotikas målstrukturer: cellväggsyntes, proteinsyntes DNA/DNA associerade strukturer, RNA syntes, folsyrametabolism

RNA-syntes → interagerar med bakteriellt RNA-polymeras. inte toxiskt för våra celler eftersom bakteriellt RNA-polymeras annorlunda struktur

Påverkar cellväggssyntes: Glykopeptider& β-laktamer Pencilliner Cefalosporiner Karbapenemer

Påverkar proteinsyntes Aminoglykosider, Tetracykliner, Makrolider, Linkosamider, Oxazolidinoner

Påverkar DNA/DNA-associerade strukturer Kinoloner Nitroimidazoler Nitrofurantoin

Påverkar RNA-syntes Rifamyciner

Påverkar folsyrasyntes Sulfa, trimetoprim

Nu kommer det inte så många nya preparat längre då bakterierna blir resistenta och möjliga vägar för avdödning redan utnyttjas.

Sulfonamider (inhiberar folsyrasyntes) upptäcktes redan på 1930-talet av en tysk forskare

Det finns då ett samspel mellan 3 aktörer värd, mikroorganism och antibiotikum

• Interkation mellan värd och mikroorganism immunförsvar

• Interaktion mellan värd och antibiotikum farmakokinetik

Interaktion mellan antibiotikumet och mikroorganismen farmakodynamik

farmakokinetik avser ett läkemedels omsättning i kroppen processer som påverkar läkemedlets väg genom kroppen

Farmakokinetik kan sägas vara ”läkemedlets väg till och från målet” där målet är infektionshärden.

När ett läkemedel tillsätts kommer koncentrationen i plasma (Cp) olika koncentrationer motsvarar olika farmakokinetiska interaktionsfaser:

Absorption = läkemedlet absorberas/tas upp i kroppen. Når tillslut ett Cmax vilket är en maximal koncentration av läkemedlet i plasma

Distribution = läkemedlet distribueras/sprids ut i kroppens vävnader kan spridas i många olika compartments/rum

Elimination = läkemedlet bryts ned/utsöndras, försvinner så småningom från kroppen. Är ett resultat av metabolism & exkretion

Centrala faktorer för farmakokinetik: • Biotillgänglighet • Distribution • Plasmaproteinbindningsgrad • Elimination • T1/2 (halveringstid)

• Biotillgänglighet → hur stor del av ett läkemedel som når cirkulationen efter att ha genomgått första passagen genom levern

Distribution → hur läkemedlet fördelar sig mellan olika compartments

Plasmaproteinbindningsgrad → hur stor andel av ett läkemedel som binder till plasmaproteiner

Elimination:metabolism i levern (nedbrytning av lkm) och exkretion i njurar. pat med leversjk elr nedsatt njurfunktion kan en dosjustering vara nödvändig

T1/2 (halveringstid) → tiden det tar för kroppen att eliminera 50% av plasmakoncentrationen av ett läkemedel.

När C < 5% säger man att läkemedlet är eliminerat från kroppen.

Waran en lång halveringstid → tar ca 1 vecka innan läkemedlet är borta från kroppen

farmakodynamik avser ett läkemedels effekter handlar om de effekter läkemedlet åstadkommer.

Vad gäller antibiotika är farmakodynamik läkemedlets interaktioner med bakterier

Farmakodynamik kan sägas vara ”läkemedlets effekt framme vid målet” där målet är infektionshärden.

Antibiotika brukar delas in i 2 grupper: Baktericida & Bakteriostatika

1. Baktericida = själva antibiotikan dödar bakterier bakteriepopulation slås ut direkt

Bakteriostatiska = tillväxt och proliferation för bakterien ökar inte utan planar ut och minskar efter ett tag → immunförsvaret kan ta hand om bakterierna

Begreppen baktericida och bakteriostatiska preparat är mer en laboratoriekonstruktion som inte används så mycket kliniskt.

Farmakodynamik beror på... • Typ av antibiotikum, bakterie och tillväxtfas bakterien befinner sig i

MIC (minimum inhibitory concentration) = den lägsta koncentrationen av ett antibiotikum i mg/L som krävs för att inhibera tillväxt av bakterierna.

Ju lägre MIC-värde, desto känsligare är bakterien för det undersökta antibiotikumet

I praktiken bestäms MIC-värdet i 3 steg: Medium/lösning placeras i ett antal provrör tsm med antibiotikum man ska undersöka

MIC värde: Provrören innehåller en stigande koncentration av det antibiotikumet man vill testa. Slutligen tillsätts bakterien i provrören

MIC värde Provrören inkuberas i 18-24 timmar med syfte att låta bakteriekulturerna växa

MIC-värdet bestäms genom att betrakta graden av grumlighet i provrören grumlig tyder det på att bakterier har växt i röret

MIC värde grumlig har överlevt koncentrationen av antibiotikumet som finns i det aktuella provröret.

MIC-värdet är en lägsta koncentrationen av antibiotikumet som krävs för att inhibera tillväxt av bakterierna

MIC-värdet koncentrationen av antibiotikum i det provrör där ingen tillväxt har skett.

Expektans ("watchful waiting") innebär att man följer utvecklingen av sjukdomen hos symtomfria patienter och ger behandl då sympt

• Om serumkoncentrationen av ett antibiotikum är högre än bakteriens MIC-värde anses bakterien vara känslig för antibiotikumet

Om serumkoncentrationen av ett antibiotikum är lägre än bakteriens MIC-värde sägs bakterien vara resistent för antibiotikumet

I vissa fall kan det räcka att öka dosen läkemedel för att bakterien ska bli känslig, men i andra fall kan en ökad dos bli direkt skadligt för värden.

Resistensbestämning innebär att man testar om en bakterier är resistent/känslig för ett visst antibiotikum.

Resistensbestämning bygger på bestämning av bakteriers MIC-värde

MIC-värdet relateras till brytpunkter för det aktuella antibiotikumet

Brytpunkt = den koncentration som uppnås i kroppen vid behandling med ett visst antibiotikum.

Om MIC-värde är längre än brytpunkt → bakterien är känslig (S, sensitive)

Om MIC-värde är högre än brytpunkt → bakterien är resistent (R, resistant)

Ett förenklad metod för att bestämma en bakteries MIC-värde är ett E-test

E-test: placeras en bakterielösning tunt och jämnt på en agarplatta E-test på plattan, inkuberas över natt, läs MIC värde på remsan

E-test är en remsa som har antibiotika på sig i en fallande koncentration.

E-test MIC-värdet är det värde på remsan där gränsen för bakterieväxten i agarplattan går.

Efter att man har tagit reda på MIC-värdet tittar man efter läkemedlets brytpunkt i en tabell.

metod för att bestämma en bakteries MIC- värde diskdiffusion (lapptest) metod används rutinmässigt inom svensk sjukvård.

Principen vid diskdiffusion är att en viss mängd av ett antibiotikum appliceras och får diffundera ut i en agarplatta som har såtts in med bakterier.

När bakterierna får tillväxa bildas runt lappen en hämningszon vars storlek är beroende av bakteriens känslighet för detta antibiotikum

Hämnings- zonens diameter mäts och resultatet bedöms enligt det s.k. SIR-systemet.

SIR-systemet indela bakteriestammar i 3 grupper beroende på antibiotikakänslighet: S= känslig, I= könslig vid ökad exponering, R= resistent

• S = känslig. Infektionen kan förväntas svara på behandling med detta antibio vid normal dosering. Bakterien ej påvisad resistensmekanismer mot medlet

I = känslig vid ökad exponering. Infektionen kan behandlas med detta medel om exponeringen ökas, exempelvis genom ökad dos

R = resistent. Klinisk effekt av behandling med detta antibiotikum är osannolik Bakterien förvärvat resistensmekanismer elr naturligt resistent mot medlet

Resistensbestämning utförs... när det inte går att förutsäga om en infektionsorsakande bakterie är S eller R mot ett visst antibiotikum

Resistensbestämning utförs...Rutinmässigt för kliniskt relevanta bakteriegrupper med syfte att få kunskap om resistensläget, alltså få en helhetsbild

resistensbestämning rutinmässigt klinik ex testa hur stor andel av E. coli vid UVI i gbg är känsliga för ett visst antibiotikum.

Rutinmässigt för klinik resistensbestämning antibiotika som testas beror på infektionstyp och rekommendationer från läkemedelskommittéer.

Peptidoglykan = polymer av socker och aminosyror som bygger upp bakteriers cellvägg. Består av kedjor av repeterande NAG och NAM

NAG och NAM som sammanlänkas med oligopeptider (3-5 aminosyror) som binder till NAM

NAG = N-acetyl-glukosamin, monosackarid som är ett derivat av glukos

NAM = N-acetyl-muraminsyra, monosackarid som är ett derivat av NAG

Peptidoglykan omsätts kontinuerligt för att möjliggöra tillväxt och celldelning.

Peptidoglykan bildas som mindre enheter i bakteriens cytoplasma länkas ihop på utsidan till breda skikt.

Penicillin-bindande proteiner (PBP) = grupp enzymer som korslänkar sockerkedjorna och på så sätt bygger upp peptidoglykan i cellväggen

Cellväggen omsätts hela tiden och således har PBP en viktig funktion under hela bakteriens liv

Cellväggen i grampositiva bakterier är tjock består av upp till 50 lager av peptidoglykan

Cellväggen i gramnegativa bakterier är gles och tunn ofta1 lager av peptidoglykan bunden via lipoproteiner till yttre membran

2 grupper av antibiotika som verkar genom att påverka cellväggssyntesen: β-laktamer Glykopeptider

β-laktamer → innefattar penicilliner, cefalosporiner och karbapenemer.

β-laktamer är den viktigaste gruppen av antibiotika som angriper bakteriers cellväggssyntes

Penicillin, vilket är en undergrupp av β-laktamer, ökade chansen att överleva vid pneumoni från 10% till 90%.

Det sista steget i cellväggssyntesen hos bakterier är att de långa kedjorna av socker och peptider korsbinds.

långa kedjorna av socker och peptider korsbinds. katalyseras av PBP (penicillin-bindande proteiner)

PBP (pencillin-bindande proteiner)= grupp transpeptidaser korsbinder peptidoglykan-kedjor således stabiliserar bakteriella cellväggen.

Det finns många olika PBPs (penicillin-bindande proteiner) med olika funktioner.

β-laktamer binder in till PBP och inhiberar dess aktivitet → polymerisering förhindras & cellväggen kan ej byggas upp/omsättas.

cellväggen blir instabil och tillslut faller sönder → bakterien dör. β-laktamer är alltså baktericida preparat.

β-laktam-ringen är en gemensam struktur i alla β-laktam-antibiotika medierar den antibakteriella effekten

β-laktam-ring är en cyklisk amid som utgör den reaktiva delen av β-laktam-antibiotika, genom att binda till en specifik PBP och inhibera det.

Utan en intakt β-laktam-ring kommer läkemedlet inte ha någon effekt.

β-laktamaser = grupp enzymer som attackerar β-laktam-ringar i antibiotika orsakar hydrolys av dem → antibiotikan inaktiveras, bakterien överlever

Finns över 1000 olika β-laktamaser som har olika affinitet för olika antibiotika.

Många bakterier har genom konjugering, transformering eller transduktion tagit upp gener som kodar för β-laktamaser, -> antibiotikaresistens

ESBL = extended-spectrum β-lactamases, bred grupp av β-laktamaser kan bryta ned/ inaktivera cefalosporiner.

ESBLCARBA kan även bryta ned karbapenemer

Bakterier med ESBLCARBA är ovanliga än så länge i Sverige, vanligare i indien

2 strategier för att motverka effekten av β-laktamaser: Tillägg av β-laktamas-hämmare, Semisyntetiska substanser

Tillägg av β-laktamas-hämmare - inhiberar β-laktamaser ex klavulansyra från jordbakterien streptomyces.

klavulansyra har en liknande struktur som β-laktam-ringen binder till betalaktamas (enzymet) och hämmar enzymets funktion

Semisyntetiska substanser - modifierar antibiotika kemiskt för att få fram β-laktamas-resistens ex: tazobactam

Typer av β-laktamer: • Penicilliner (1940) - från mögelsvamp • Karbapenemer (1970) - • Cefalosporiner - från mögelsvamp

PENICILLINER MED SMALT SPEKTRUM Fenoximetylpenicillin (penicillin V) peroralt, bensylpenicillin (penicillin G) iv

Fenoximetylpenicillin elr bensylpenicillin:Meningokocker meningit, Borrelios Streptokocker vid tonsillit, rosfeber (erysipelas), Pneumokocker vid pneumoni

PENICILLINER MED BRETT SPEKTRUM Amoxicillin peroralt eller ampicillin intravenöst, Pivmecillinam

Amoxicillin, ampicillin: Enterococcus faecalis vid sepsis, endokardit - Listeria monocytogenes vid sepsis, meningit

Amoxicillin, ampicillin: Streptokocker - Pneumokocker vid pneumoni - H. influenzae vid pneumoni

Pivmecillinam används för att behandla: E. coli eller Klebsiella vid cystit (nedre UVI)

PENICILLINER SOM ÄR STABILA MOT PENICILLINASER Flukloxacillin peroralt eller kloxacillin intravenöst

Flukloxacillin peroralt eller kloxacillin intravenöst behandlar Staphylococcus aureus (dock inte MRSA) vid sårinfektioner, sepsis, endokardit

Streptokocker (β-hemolytiska) behandlas med Flukloxacillin peroralt eller kloxacillin intravenöst

PENICILLINER MED BETALAKTAMASHÄMMARE Amoxicillin + klavulansyra peroralt, Piperacillin + tazobactam intravenöst

Amoxicillin + klavulansyra peroralt behandlar Samma spektrum som amoxicillin

Samma spektrum som amoxicillin: streptokocker, pneumokocker, H. influenzae vid pneumoni, Enterococcus faecalis och Listeria monocytogenes sepsis/endokardit

Samma spektrum som amoxicillin: - Staphylococcusaureus, β-laktamas- producerande bakterier →Moraxella vissa H. influenzae, Enterobacteriaceae

Piperacillin + tazobactam intravenöst används för att behandla: - Bukinfektioner - Svårainfektioner - Oklarainfektioner

PERORALA CEFALOSPORINER Ceftibuten, Cefadroxil

Ceftibuten används för att behandla: Gramnegativa tarmbakterier (E. coli, Klebsiella) vid febril UVI (pyelonefrit)

Cefadroxil används för att behandla: S. aureus vid hud- och mjukdelsinfektioner Streptokocker vid recidiverande tonsillit

Perorala cefalosporiner användes mycket förr. Doserna är ofta relativt låga beroende på risken för gastrointestinala biverkningar.

Biotillgängligheten är varierande och effekten kan vara tveksam varför perorala cefalosporiner i regel bör undvikas

Cefadroxil smakar inte så illa som andra preparat och är därför populära bland barnläkare.

INTRAVENÖSA CEFALOSPORINER Cefotaxim, Ceftriaxon, Ceftazidim

Cefotaxim används mot: Grampositiva och gramnegativa bakterier såsom grupp A-streptokocker (GAS), pneumokocker (inklusive PNSP)

Cefotaxim används mot: Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus E. coli (inte ESBL-bildande) och meningokocker

Ceftriaxon används mot: Grampositiva och gramnegativa bakterier (samma spektrum som cefotaxim)

Ceftazidim används mot: Grampositiva och gramnegativa bakterier (samma spektrum som cefotaxim)

Ceftazidim även god effekt mot Pseudomonas aeruginosa. något sämre effekt på grampositiva bakterier, t.ex. alfastreptokocker, samt S. aureus

Intravenösa cefalosporiner används i stor omfattning och har få biverkningar.

INTRAVENÖSA CEFALOSPORINER har brett spektrum kan användas för att behandla infektioner med många G+ och G- bakterier.

Enterokocker och Listeria kan inte behandlas med cefalosporiner detta är viktiga spektrumluckor som kan täckas med t.ex. ampicillin.

INTRAVENÖSA KARBAPENEMER Meropenem, imipenem och ertapenem har ett mycket brett spektrum

Meropenem, imipenem och ertapenem, effekt mot nästan alla sjukdomsorsakande bakterier vilket innefattar G+, G- och anaeroba bakterier

Karbapenemer användas för att behandla: Komplicerade bukinfektioner - Neutropen feber - Meningit

Karbapenemer användas för att behandla: Nosokomiala infektioner infektioner som uppkommer på sjukhus

Generellt är β-laktamer atoxiska, dvs de har få biverkningar En patient skulle inte dö av att få sig 100 ggr den avsedda dosen

β-laktamer Den vanligaste och viktigaste biverkan är allergi mot preparaten. Risken för korsallergi mellan olika β-laktamer är mycket låg (< 1%).

Glykopeptider har utvunnits från Streptomyces toyocaensi

Glykopeptider är stora klumpiga molekyler som inte kan ta sig över gramnegativa bakteriers yttersta membran

Glykopeptider endast effekt vid behandling av infektioner med grampositiva bakterier.

Gramnegativa bakterier är alltså naturligt resistenta mot glykopeptider

Glykopeptider verkar genom att binda till terminala D-alanin på oligopeptider och förhindrar således korsbindning mellan peptidoglykaner

Glykopeptider den bakteriella cellväggen kan inte byggas upp/omsättas. bakteriostatisk eller långsamt baktericid effekt.

INTRAVENÖSA GLYKOPEPTIDER Vancomycin eller teikoplanin

Idag är vancomycin i princip det enda preparat i gruppen iv glykopeptider som används kliniskt.

Vancomycin kan användas för att behandla: - S. aureus inklusive MRSA - Koagulasnegativa stafylokocker (KNS) - Enterokocker

Glykopeptider används sällan. En indikation för användning är om patienten tidigare har en överkänslighetsreaktion mot β-laktamer.

Bakteriers proteinsyntes liknar den hos eukaryota celler. Bakteriers ribosomer skiljer sig tillräckligt mycket från de i humana celler - utnyttjas i antibiotika

Prokaryoter har en 50S-subenhet med 5S rRNA samt en 30S-subenhet med 16S rRNA

Eukaryoter har 60S-subenhet med 28S, 5.8S & 5S rRNA samt en 40S-subenhet med 18S rRNA

Proteinsyntesen sker i följande steg: Initiering, elongering, terminering

Initiering. Proteinsyntesen initieras ute i cytoplasman redan under pågående transkription.

Initiering: 16S rRNA i 30S-subenheten identifierar specifika sekvenser i mRNA:t beroende på vilket protein som ska translateras

Initiering: . Efter att 30S-subenheten bundit in binder 50S-subenheten in och skapar en komplett ribosom

Elongering. En aminosyrabärande tRNA-molekyler vars antikodon basparar till kodonet till mRNA-strängen matas in i ribosomen

Elongering: En aminosyrabärande tRNA-molekyler vars antikodon basparar till kodonet till mRNA-strängen in i ribosomen, släpper aminosyra och matas ut ur ribosomen

elongering: nästa tRNA och släpper sin aminosyra som sätts fast på den förra aminosyran

elongering: enzymet peptidyltransferas (är en del av ribosomen) katalyserar reaktionen där nya peptidbindningar skapas.

Terminering: specifik release factor binder till den plats där aminosyrabärande tRNA- molekyler normalt binder, translationen avbryts, polypeptidkedjan lossnar.

terminering: Release factors är spec proteiner som känner igen någon av stoppkodonen (UAG, UAA och UGA)

terminering: Det som skiljer prokaryoter från eukaryoter är att prokaryoter har 2 release factors, medan eukaryoter endast har 1 release factor

Grupper av proteinsynteshämmare påverkar den bakteriella proteinsyntesen: • Aminoglykosider • Tetracykliner • Makrolider • Linkosamider • Oxazolidinoner

Aminoglykosider utvinns dels från jordbakterien Streptomyces griseus (namnges med -mycin)

Aminoglykosider utvinns dels från bakterier i Micromonospora-släktet (namnges med -micin)

Aminoglykosider har ingen effekt mot anaeroba bakterier

upptaget av aminoglykosider över det bakteriella cellmembranet behöver syre, ingen effekt mot anaeroba bakterier

Aminoglykosider är en grupp av baktericida antibiotika binda in till 16S rRNA i 30S- subenheten i bakterien, interag ribosomala prot-> feltolkning av mRNA

Aminoglykosider interagerar med ribosomala proteiner → felläsning/feltolkning av mRNA felaktiga aminosyrasekvenser bildas.

Aminoglykosider har ett brett spektrum, men påverkar främst gramnegativa bakterier.

INTRAVENÖSA AMINOGLYKOSIDER Tobramycin, gentamicin och amikacin

Tobramycin, gentamicin och amikacin används mot: - Svår sepsis G- inkl Pseudomonasaeruginosa - S. aureus (grampositiv bakterie)

Aminoglykosider reserveras för livshotande infektioner eftersom dessa preparat är nefrotoxiska och ototoxiska

aminoglykosider ototoxiska biverkningen resultera i bestående skador på hörseln och balansen efter endast en dos.

Framför allt finns en risk för bestående hörsel- och balansskador vid för höga doser under lång tid (aminoglykosider)

Aminoglykosider Behandlingstiden bör vara så kort som möjligt för att undvika irreversibla skador.

Tetracykliner är likt aminoglykosider naturliga antibiotika som utvinns från jordbakterien Streptomyces viridifacien

Tetracykliner verkar bakteriostatiskt genom att blockera interaktionen mellan tRNA och mRNA

Tetracykliner binder till peptidstrukturer och 16S rRNA i 30S-subenheten → hindrar inbindning av aminoacyl-tRNA till A-siten → translation kan inte ske

Tetracykliner hindrar inbindning av aminoacyl-tRNA till A-siten → translation kan inte ske, dvs all proteinsyntes avbryts.

PERORALA & INTRAVENÖSA TETRACYKLINER Doxycyklin, Lymecyklin

Doxycyklin mot Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae (TWAR) eller Chlamydia psittaci vid atypisk pneumoni (förstahandsval)

Doxycyklin mot: Borrelios och neuroborrelios, Francisella tularensis (tularemi) Pneumokocker elr H. influenzae pneumoni, Pasteurella multocida (kattbett)

Doxycyklin används som ersättningspreparat för penicillin hos patienter > 8 år med typ I penicillinallergi vid lunginflammationer

Doxycyklin mot Urogenitala infektioner orsakade av Chlamydia trachomatis

Lymecyklin kan användas för att behandla: Måttlig till svår acne vulgaris

Lymecyklin mot Måttlig till svår acne vulgaris hämmar tillväxt av känsliga organismer på hudytan (främst Cutibacterium acnes)

Lymecyklin mot Måttlig till svår acne vulgaris minskar koncentrationen av fria fettsyror i talg

Tetracykliner ej ges till gravida eller barn < 8 år lkm lagras i växande ben och emaljanlag risk för emaljhypoplasi hos foster/barn och missfärgning av tänder.

tetracykliner Vanligast är gastrointestinala biverkningar och hudutslag och fototoxicitet

tetracyklin patienter blir mer känsliga för solljus och måste därför undvika solexponering upp till en vecka efter avslutad behandling.

Makrolider utvinns från bakterien Streptomyces erythraeus.

Makrolider verkar genom att binda till 23S rRNA i 50S- subenheten i bakterien. förhindr förflyttning av ribosomen utefter mRNA-strängen → transl motverkas.

PERORALA & INTRAVENÖSA MAKROLIDER Erytromycin, azitromycin, Klaritromycin

Erytromycin (används mest i Sverige) eller azitromycin kan användas mot G+ aeroba, G+ och G- anaeroba

erytromycin (används mest i Sverige) eller azitromycin mot inklusive Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae & psittaci vid atypiska pneu

Erytromycin & azitromycin mot Streptokock- och pneumokockinfektioner hos patienter med typ I penicillinallergi

Klaritromycin mot - Pneumoni, bakteriell faryngit och akut bakteriell sinuit - Hud- och mjukdelsinfektioner med mild till måttlig svårighetsgrad

Klaritromycin mot - H. pylori-associerat magsår i kombination med andra preparat

biverkningar po och iv makrolider gastrointestinala biverkningar och magknip under pågående behandling.

Azitromycin ger generellt lindrigare biverkningar jämfört med erytromycin.

Linkosamider verkar genom att binda till 23S rRNA i 50S-subenheten i bakterien

Linkosamider proteinsyntes hämmas lkm binder till och inhiberar peptidyltransferas → kedjan av aminosyror kan inte byggas upp.

Linkosamider största del en bakteriostatisk effekt.

Bakterier kan utveckla resistens mot linkosamider genom mutationer i 50S -subenheten → klindamycin (linkosamider)& erytromycin (makrolider) ej binda in.

PERORALA & INTRAVENÖSA LINKOSAMIDER Klindamycin

Klindamycin peroralt/intravenöst har effekt på G+ anaerober

Klindamycin mot Hud- och mjukdelsinfektioner ex S. aureus vid penicillinallergi

klindamycin mot Streptokockinfektioner (rosfeber, tonsillit, faryngotonsillit) elr pneumokockinfektion (lunginflammation) hos patienter med penicillinallergi

klindamycin mot Anaeroba infektioner (exempelvis Bacteroides fragilis)

linkosamider är gastrointestinala biverkningar vanligast. finns även en risk för CDI (C. difficile-infektion) både under och efter avslutad behandling.

Oxazolidinoner syntetiska substanser. verkar genom att hämma initiering bakteriella proteinsyntesen genom förhindra hopsättning av ribosomkomplexet

Det finns vissa indikationer på att oxazolidinoner även hämmar elongering och på något sätt interagerar med peptidyltransferas.

Oxazolidinoner binder till 23S rRNA i 50S-subenheten i bakteriella ribosomer.

PERORALA & INTRAVENÖSA OXAZOLIDINONER Linezolid

Linezolid mot: Komplicerade hud- och mjukdelsinfektioner orsakade av multiresistenta stammar av G+ ex. MRSA, KNS eller enterokocker

Linezolid mot: Pneumonier orsakade av penicillinresistenta pneumokocker (PNSP) eller MRSA

OXAZOLIDINONER linezolid biverkningar i form av myelosuppression (anemi, leukopeni, trombocytopeni och pancytopeni)

linezolid biverkning Risken verkar vara relaterad till dos och behandlingstid Av denna anledning ska blodstatus följas noggrant vid behandling.

Bakteriers genom: Finns vanligtvis endast 1 kromosom per bakteriecell som oftast är cirkulär

Bakteriers genom: Kromosomer har 0.5-11 miljoner baspar → mycket mindre variation än hos eukaryoter

Har få introner → behövs väldigt lite till ingen post-transkriptionell modifiering

Det mesta av det genetiska materialet lagras i en oregelbunden struktur= nukleoid består av DNA samt NAPs (nukleoid-associerande proteiner)

Generna i bakterier är ofta arrangerade i operon → samma promotor transkrib flera olika gener samtidigt samt aktiveras och avaktiveras som en enhet

Plasmider är ringformade DNA-molekyler som ofta förekommer i bakterier

plasmider Kodar för olika funktioner som inte är livsnödvändiga för bakterien

plasmider replikeras oberoende av kromosomen

plasmider är Mindre än kromosomen - Består av mellan 1 000 och 10 000 baspar

Det finns endast 1 kromosom i bakterier jämfört med våra 46 kromosomer.

både bakteriella och humana kromosomer är supercoilade dubbelhelixen har tvinnat sig runt sig själv och bildar ett litet ”nystan” som får plats i cellen.

Graden av supercoiling regleras av en grupp enzymer som kallas topoisomeraser

topoisomeraser ta isär och sätta ihop fosfodiesterbindningar förändrar DNA- molekylens topologi.

Topoisomeraser är viktiga under replikation och transkription förhindrar att DNA-helixen framför replikationsgaffeln blir för hårt flätad.

Typ I topoisomeras = klyver endast en av DNA-strängarna → katalyserar relaxering av en DNA-molekyl som är supercoilad, en eller flera supercoils försvinner

Typ I topoisomeras termodynamiskt gynnsam process, dvs kräver ingen ATP

Typ II topoisomeras = katalyserar ATP-beroende klyvning båda DNA-strängarna i en dubbelhelix

Typ II topoisomeras: genomföring av de obrutna strängarna genom brottpunkten och återligering av de kluvna strängarna

Typ II topoisomeras: Kan förändra Lk (linking number, antal gånger DNA-sträng tvinnas runt axeln helixaxeln) uppåt eller nedåt, dvs skapa nya supercoils elr bort

Det finns olika typer av typ I och typ II topoisomeraser i både prokaryoter och eukaryoter. enzymer har vissa strukturella skillnader.

DNA-gyras är ett typ II topoisomeras som endast finns i bakterier och är därför en angreppspunkt för vissa antibiotika.

Typer av antibiotika som påverkar DNA • Kinoloner • Nitroimidazoler • Nitrofurantoin

Kinoloner är en viktig grupp som utgörs av helt syntetiska substanser.

kinoloner verkar genom att binda till DNA-gyras och förhindra återligering av de avklippta DNA- strängarna från då bakterien försöker supercoila sitt DNA.

kinoloner transkription och replikation inte fungera som normalt har en baktericid effekt.

PERORALA & INTRAVENÖSA KINOLONER Ciprofloxacin, Moxifloxacin, Levofloxacin

Ciprofloxacin mot: Febril övre urinvägsinfektion hos kvinnor och män Nedre luftvägsinfektioner orsakade av G-, Bukinfektioner - Bakteriellprostatit

Ciprofloxacin mot: Infektioner med Pseudomonas aeruginosa (enda p.o. preparatet mot Pseudomonas)

Moxifloxacin mot: Luftvägsinfektioner om misstanke på pneumokocker med nedsatt känslighet för penicillin, Legionella och Mycoplasma pneumoniae

Levofloxacin mot Infektioner med gramnegativa bakterier och Samhällsförvärvad atypisk pneumoni vid misstanke om Legionella

Man har sett en ökande resistens mot kinoloner. Flera olika resistensgener kan förekomma samtidigt-> höggradig resistens

resistensutveckling endast använda kinoloner då det finns goda indikationer för det.

kinoloner biverkningar: gastrointestinala störningar Hos framför allt äldre förekommer även hallucinationer och desorientering.

Nitroimidazoler är en grupp syntetiska preparat som har väldigt bra effekt mot anaeroba bakterier, men saknar effekt mot aeroba bakterier.

Aeroba bakterier är naturligt resistenta mot Nitroimidazoler

Under anaeroba förhållanden (avsaknad av O2) reduceras nitroimidazolers nitrogrupp till reaktiv nitronatradikal → kedjebrott i DNA-strängar, baktericid

PERORALA & INTRAVENÖSA NITROIMIDAZOLER Metronidazol

Metronidazol mot: Diarré orsakad av Clostridium difficile och Parasitinfektioner (Entamoeba histolytica, Giardia intestinalis)

Metronidazol mot: Infektioner med anaeroba bakterier, ex bukinfektioner ynekologiska infektioner eller dentala infektioner

Metronidazol bör inte kombineras med alkohol efts ger alkoholintolerans har en Antabus-liknande effekt

Antabus lkm används vid alkoholmissbruk verkar genom att hämma enzymet acetaldehyd dehydrogenas

antabus verkar genom att hämma enzymet acetaldehyd dehydrogenas ackumulering av acetaldehyd, symptom: illamående och hjärtklappning

Nitrofurantoin är ett läkemedel och inte en grupp syntetiskt antibakteriellt medel som introducerades på 1950-talet.

Nitrofurantoin Verkningsmekanismen oklar, reduceras till reaktiva intermediärer i bakterie-cellen som reagerar med bl.a. DNA och ribosomala proteiner.

Nitrofurantoin har framför allt effekt på E. coli, S. saprophyticus och enterokocker.

Nitrofurantoin mot Akut cystit hos kvinnor och Långtidsprofylax mot recidiverande cystit

Bakteriell transkription är likt transkriptionen i humana celler beroende av RNA-polymeras.

RNA-pol binder primärt in löst till DNA-kedjan. σ-subenheten hjälper RNA-pol att identifiera en promotor → binder då in hårdare till DNA-kedjan

σ-subenheten är även ansvarig för att öppna upp DNA-kedjan så att transkriptionen kan initieras

Elongering av mRNA-kedjan med template strand som mall katalyseras av RNA-pol

Rifamyciner är den enda grupp antibiotika som påverkar RNA-syntesen.

Rifamyciner utvinns från Streptomyces mediterranei

Rifamyciner verkar genom att selektivt binda till och inhibera RNA-pol ej transkript elr transl -> bakterie dör

Resistensutveckling mot rifamyciner är vanligt pga mutationer i RNA-polymeras.

PERORALA & INTRAVENÖSA RIFAMYCINER Rifampicin

Rifampicin kan i kombination med andra antibiotika användas för att behandla: Mycobacterium tuberculosis, Protesinfektioner av stafylokocker (S. aureus, KNS)

Rifampicin har en unikt kraftig och bred inducerande effekt på enzymer och transportörer i läkemedelsomsättningen

rifampicin metaboliseras av ett CYP450-enzym i levern. medför en risk för subterapeutiska koncentrationer

subterapeutiska koncentrationer mindre koncentration av den aktiva formen av ett läkemedel

ex subterapeutiska koncentrationer av lkm pga Rifampicin epilepsi-läkemedel, p-piller eller immun- supprimerande läkemedel

I andra fall får man istället en kraftig bioaktivering av t.ex. cytostatika vid samtidig administrering av rifampicin

Hos en enskild patient bör alla övriga läkemedel kontrolleras med avseende på interaktionsrisken med rifampicin.

Röda kroppsvätskor vid användning av rifampicin, ffa urin blir röd även kontaktlinser kan bli missfärgade.

rifampicin risk för levertoxicitet → leverprover bör kontrolleras regelbundet vid behandling.

Folsyra = folat/vitamin B9, vattenlöslig vitamin som bl.a. är nödvändig för DNA-syntes vid syntes av puriner, tymidin och vissa aminosyror.

Däggdjur får i sig folsyra via kosten, men bakterier måste syntetisera det själva

PABA = para-amino-bensoesyra, molekyl/metabolit nödvändig för syntes av folsyra i bakterier

Dihydropteroat syntetas = enzym som katalyserar omvandling av PABA till dihydropteroinsyra, vilket är viktigt i folsyrasyntesen

Dihydrofolat reduktas (DHFR) = enzym som katalyserar reaktionen där DHF reduceras till THF

Tetrahydrofolsyra (THF) = derivat av folsyra, fungerar som en kofaktor bland annat vid syntes av nukleinsyror och aminosyror

Folsyreantagonister kallas den grupp läkemedel som hämmar bakteriell folsyrasyntes.

Sulfa (sulfonamid) hämmar enzymet dihydropteroat syntetas

Trimetoprim hämmar enzymet dihydrofolat reduktas

Trimetoprim kan användas ensamt eller i kombination med sulfonamid ar för sig preparat bakteriostatiska, tillsammans en baktericid effekt.

PERORALA & INTRAVENÖSA FOLSYREANTAGONISTER Trimetoprim, Trimetoprim-sulfametoxazol

Trimetoprim har effekt mot G- (Enterobacteriaceae, H. influenzae) och G+ (streptokocker, stafylokocker)

Trimetoprim mot: Febril nedre urinvägsinfektion hos män och kvinnor Profylax vid recidiverande cystit, Bakteriellprostatit

Trimetoprim - mot Akut exacerbation av kronisk bronkit

Tmotrimetoprim-sulfametoxazol (sulfametoxazol är en sulfonamid) mot G- & G+ inklusive streptokocker, pneumokocker, och G- tarmbakterier

Tmotrimetoprim-sulfametoxazol mot: Toxoplasma gondii (protozo) och Pneumocystis jirovecii (svamp).

Trimetoprim-sulfametoxazol kan användas för att behandla: Febril UVI Toxoplasmos (infekt Toxoplasma gondii), Pneumocystis jirovecii-pneumoni(PCP)

FOLSYREANTAGONISTER biverkningar Gastrointestinala och hudreaktioner utslag med eller utan klåda, dermatit

Farmakokinetik Absorption En del läkemedel som vancomycin förstörs under passagen genom mag-tarm-kanalen.

Följande antibiotika har dock en hög absorption (> 90%): Kinoloner • Doxycyklin • Klindamycin • Nitroimidazoler • Trimetoprim-sulfa

kan med fördel få läkemedlet peroralt, givet att patienten inte kräks. antibiotika har dock en hög absorption (> 90%):

Koncentrationen i serum av ett läkemedel delas upp i: Proteinbunden fraktion, Fri fraktion

Proteinbunden fraktion → saknar aktivitet. Albumin är det viktigaste plasmaproteinet som binder upp lkm i blodet

fri fraktion har antimikrobiell aktivitet

Serumkoncentrationen av ett antibiotikum = proteinbunden fraktion + fri fraktion.

Distributionen av ett läkemedel kan ses som ”vävnadskoncentrationen”

Vävnaden består av 70% celler och 30% extracellulärvätska flesta bakterier är extracellulära, här man vill antibiotikan ska hamna oftast

Vattenlösliga antibiotika passerar inte över lipidmembran ex β-laktamer, aminoglykosider

Fettlösliga antibiotika passerar över lipidmembran → kan ta sig in i celler ex kinoloner, makrolider, tetracykliner

Ibland kan distributionen av antibiotika bli försvårad ex Blod-hjärn-barriären. elr Saknar egen blodcirkulation.

LÄG053 - Bakterier 1

Click

Type

Listen

Games

Drucken